Article (Scientific journals)
Codon-specific translation reprogramming promotes resistance to targeted therapy
Rapino, Francesca; Delaunay, Sylvain; Rambow, Florian et al.
2018In Nature, 558, p. 605-609
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Keywords :
Melanoma; Cancer; Targeted therapies
Abstract :
[en] Reprogramming of mRNA translation has a key role in cancer development and drug resistance. However, the molecular mechanisms that are involved in this process remain poorly understood. Wobble tRNA modifications are required for specific codon decoding during translation. Here we show, in humans, that the enzymes that catalyse modifications of wobble uridine 34 (U34) tRNA (U34 enzymes) are key players of the protein synthesis rewiring that is induced by the transformation driven by the BRAFV600E oncogene and by resistance to targeted therapy in melanoma. We show that BRAFV600E-expressing melanoma cells are dependent on U34 enzymes for survival, and that concurrent inhibition of MAPK signalling and ELP3 or CTU1 and/or CTU2 synergizes to kill melanoma cells. Activation of the PI3K signalling pathway, one of the most common mechanisms of acquired resistance to MAPK therapeutic agents, markedly increases the expression of U34 enzymes. Mechanistically, U34 enzymes promote glycolysis in melanoma cells through the direct, codon-dependent, regulation of the translation of HIF1A mRNA and the maintenance of high levels of HIF1α protein. Therefore, the acquired resistance to anti-BRAF therapy is associated with high levels of U34 enzymes and HIF1α. Together, these results demonstrate that U34 enzymes promote the survival and resistance to therapy of melanoma cells by regulating specific mRNA translation.
Research center :
GIGA Molecular Biology of Diseases - ULiège
Disciplines :
Oncology
Author, co-author :
Rapino, Francesca  ;  Université de Liège - ULiège > Département de pharmacie > Chimie médicale
Delaunay, Sylvain ;  Université de Liège > Département de pharmacie > Chimie médicale
Rambow, Florian
Zhou, Zhaoli ;  Université de Liège > Département de pharmacie > Chimie médicale
Tharun, Lars
De Tullio, Pascal ;  Université de Liège - ULiège > Département de pharmacie > Chimie pharmaceutique
Sin, Olga
Shostak, Kateryna ;  Université de Liège - ULiège > Département de pharmacie > Chimie médicale
Schmitz, Sebastian 
Piepers, Jolanda
Guesquière, Bart
Karim, Latifa ;  Université de Liège - ULiège > Département des sciences de la vie > GIGA-R : Biologie et génétique moléculaire
Charloteaux, Benoît ;  Université de Liège - ULiège > GIGA-Research
Florin, Alexandra
RORIVE, Andrée ;  Centre Hospitalier Universitaire de Liège - CHU > Département de médecine interne > Service d'oncologie médicale
JERUSALEM, Guy  ;  Centre Hospitalier Universitaire de Liège - CHU > Département de médecine interne > Service d'oncologie médicale
Leucci, Eleonora
Dewaele, Michael
Vooijs, Marc
Leidel, Sebastian A
Georges, Michel  ;  Université de Liège - ULiège > Dpt. de gestion vétérinaire des Ressources Animales (DRA) > GIGA-R : Génomique animale
Voz, Marianne  ;  Université de Liège - ULiège > Département des sciences de la vie > GIGA-R : Biologie et génétique moléculaire
Peers, Bernard ;  Université de Liège - ULiège > Département des sciences de la vie > GIGA-R : Biologie et génétique moléculaire
Büttner, Reinhard
Marine, Jean-Christophe
Chariot, Alain ;  Université de Liège - ULiège > Département de pharmacie > Chimie médicale
Close, Pierre  ;  Université de Liège - ULiège > Département de pharmacie > Chimie médicale
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Language :
English
Title :
Codon-specific translation reprogramming promotes resistance to targeted therapy
Publication date :
28 June 2018
Journal title :
Nature
ISSN :
0028-0836
eISSN :
1476-4687
Publisher :
Nature Publishing Group, United Kingdom
Volume :
558
Pages :
605-609
Peer reviewed :
Peer Reviewed verified by ORBi
Funders :
WELBIO - Institut wallon virtuel de recherche d'excellence dans les domaines des sciences de la vie [BE]
F.R.S.-FNRS - Fonds de la Recherche Scientifique [BE]
Télévie [BE]
Fondation contre le Cancer [BE]
ULiège - Université de Liège [BE]
Fonds Léon Fredericq [BE]
Available on ORBi :
since 22 June 2018

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