Modulation des points de contrôle du cycle cellulaire par la protéine Tax du virus T-lymphotrope humain de type 1 (HTLV-1) : vers une nouvelle approche thérapeutique

Le virus HTLV-1 infecte approximativement 20 millions de personnes dans le monde et est à l’origine de plusieurs maladies. Ce rétrovirus est notamment responsable de la leucémie à cellules T de l’adulte (ATL) et d’une maladie neurodégénérative chronique (TSP/HAM). Actuellement, les traitements contre ces pathologies sont insatisfaisants. Plusieurs évidences indiquent que la protéine virale Tax joue un rôle important dans le développement des maladies associées à HTLV-1.
Dans ce travail, nous avons étudié, par microscopie confocale et cytométrie en flux, les interactions de la protéine avec les points de contrôle des lésions de l’ADN (ou voie DDR) et les voies de réparation associées. Nous avons démontré que l’expression de Tax s’accompagne d’un blocage des cellules en interphase coïncidant avec l’activation de l’axe ATM-Chk2-p53 de la voie DDR. Nous avons mis en évidence les rôles joués par p53 et Chk2 respectivement dans les arrêts du cycle cellulaire en G1 et S/G2. Dans un souci de relevance biologique, nous avons également montré que des cellules chroniquement infectées par HTLV-1 ne rencontrent plus d’entrave à leur prolifération. Il semble que ces cellules soient adaptées aux points de contrôle p53/Chk2 et préservent la signalisation dépendante de Chk1 et BRCA1.
Nos résultats indiquent que la synthèse trans-lésion, où intervient Chk1, constitue une des voies de réparation de secours permettant de maintenir l’intégrité de l’ADN dans les cellules infectées. L’inhibition spécifique de cette voie pourrait consister en une nouvelle approche thérapeutique de la leucémie à cellules T de l’adulte.