Composés radiopharmaceutiques marqués au fluor-18 utilisés en routine clinique: nouvelles méthodes de production et validation animale

RESUME: Le travail de recherche rapporté dans cette thèse concerne l’amélioration de traceurs marqués au fluor-18 utilisés en routine clinique : la 2-[18F]fluoro-L-tyrosine et le 2-désoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose.Les résultats relatifs à l’acide aminé, de valeur confirmative pour les connaissances publiées antérieurement dans la littérature, consistent en une validation chez le rat qui entérine le potentiel de ce traceur pour l’étude de la vitesse de synthèse des protéines cérébrales in vivo. Les perspectives futures pour ce traceur sont dès lors l’extension de son utilité dans le domaine de l’oncologie et son utilisation pour l’étude de phénomènes physiologiques neurologiques.Durant ce travail, des techniques décrites dans la littérature, mais non pratiquées au CRC ont fait l’objet d’une implémentation et sont maintenant accessibles (modèle du rat vigile, méthodes de synthèse de polymères à empreinte moléculaire).La partie principale du travail concerne la récupération du [18F]fluorure et son utilisation pour le marquage nucléophile sans étape d’évaporation. La synthèse du 2-désoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose a servi de réaction témoin pour tester l’applicabilité des méthodes développées dans ce cadre. Deux stratégies différentes, l’une utilisant des supports ioniques et des solvants protiques, l’autre utilisant des supports non ioniques et des solvants non protiques, ont permis d’atteindre les buts fixés avec des rendements d’incorporation du [18F]fluorure de même ordre de grandeur que ceux obtenus en radiochimie usuelle du fluor-18. La méthode utilisant les supports non ioniques a par ailleurs démontré sa grande généralité vis-à-vis de précurseurs divers, aliphatiques et aromatiques, dans des conditions de marquage diverses, notamment à température modérée.Les perspectives de ces méthodes nouvelles pour la fabrication des traceurs TEP tirent parti de la possibilité de les implanter dans un automate miniaturisé (milli- ou micro-réacteur), à visée synthétique ou analytique.L’efficacité et la simplicité des méthodes de récupération sans évaporation mises au point dans ce travail les destinent à être utilisées aussi bien en développement des traceurs qu’en synthèse de routine. Elles sont applicables aussi bien à l’échelle des automates courants qu’à celle des futures applications microfluidiques.Par ailleurs, nous sommes persuadés de l’intérêt des polymères à empreinte moléculaire dans le créneau des méthodes analytiques. Egalement applicables à des systèmes miniaturisés, ils devraient aider à la réalisation d’analyses automatisées des produits finis et à une libération accélérée. Le gain de temps et les moindres pertes de principe actif conduiront alors à une meilleure disponibilité des traceurs TEP et à leur participation accrue aux objectifs de la médecine personnalisée.Nous pensons dès lors avoir ouvert quelques pistes de recherche prometteuses pour la mise en application de ses nouvelles technologies au domaine de la tomographie à émission de positon. / SUMMARY: The results reported in this work concern the improvement of 18-fluorine labelled radiopharmaceuticals used in routine clinical applications: 2-[18F]fluoro-L-tyrosine and 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose.The study of the metabolism of non carrier added 2-[18F]fluoro-L-tyrosine in rats confirms that this tracer is rapidly and extensively incorporated into cerebral proteins and is therefore well suited to the assessment of Protein Synthesis Rate (PSR) in vivo by PET. A correction for the appearance of metabolites is advised for quantitative interpretation of the data. An improvement in the radiosynthesis is necessary to make 2-[18F]fluoro-L-tyrosine widely available for its application in oncology and to envisage the extended use of this tracer for the study of the protein synthesis in other physiological or pathological processes.The second chapter deals with use of molecular imprints in the PET radiochemistry. The molecularly imprinted polymers were synthetized, characterized and tested for the production of specific PET tracers and the plasma analysis of the parent metabolites.The third part of the work consisted in a development of new methods for the [18F]fluoride recovery in order to permit the labelling of different precursors through nucleophilic substitution without the evaporation step classically performed in 18-fluorine radiochemistry. The synthesis of 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose has been used as a tool for the evaluation of the developed methods. Two strategies were considered to concentrate and recover the [18F]fluoride. The first one used ionic solid supports and protic solvents. The second one relied on the use of non ionic solid supports and non protic solvents. Both strategies led us to reach [18F]fluoride incorporation yields as high as in classical radiosyntheses with evaporation. Ionic liquids and tertiary alcohols were also evaluated in order to improve the tolerance of the [18F]fluoride nucleophilic substitution to water.The molecularly imprinted polymers and the new methods for the recovery of [18F]fluoride will now be tested for the implementation of PET tracers radiosynthesis and quality control into microchip devices.