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Pyruvate dehydrogenase kinase/lactate axis: a therapeutic target for neovascular age-related macular degeneration identified by metabolomics
LAMBERT, Vincent; hansen, Sylvain; Schoumacher, Matthieu et al.
2020In Journal of Molecular Medicine
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Keywords :
Neovascular AMD; Metabolomics; Inflammation; Angiogenesis; Therapeutic target; Lactate
Abstract :
[en] Neovascular age-related macular degeneration (nAMD) is the leading cause of blindness in aging populations. Here, we applied metabolomics to human sera of patients with nAMD during an active (exudative) phase of the pathology and found higher lactate levels and a shift in the lipoprotein profile (increased VLDL-LDL/HDL ratio). Similar metabolomics changes were detected in the sera of mice subjected to laser-induced choroidal neovascularization (CNV). In this experimental model, we provide evidence for two sites of lactate production: first, a local one in the injured eye, and second a systemic site associated with the recruitment of bone marrow–derived inflammatory cells. Mechanistically, lactate promotes the angiogenic response and M2-like macrophage accumulation in the eyes. The therapeutic potential of our findings is demonstrated by the pharmacological control of lactate levels through pyruvate dehydrogenase kinase (PDK) inhibition by dichloroacetic acid (DCA). Mice treated with DCA exhibited normalized lactate levels and lipoprotein profiles, and inhibited CNV formation. Collectively, our findings implicate the key role of the PDK/lactate axis in AMD pathogenesis and reveal that the regulation of PDK activity has potential therapeutic value in this ocular disease. The results indicate that the lipoprotein profile is a traceable pattern that is worth considering for patient follow-up.
Disciplines :
Ophthalmology
Author, co-author :
LAMBERT, Vincent   ;  Centre Hospitalier Universitaire de Liège - CHU > Autres Services Médicaux > Service d'ophtalmologie
hansen, Sylvain ;  Université de Liège - ULiège > Département des sciences biomédicales et précliniques > Département des sciences biomédicales et précliniques
Schoumacher, Matthieu  ;  Université de Liège - ULiège > Cancer-Tumours and development biology
Lecomte, Julie ;  Université de Liège - ULiège > Département des sciences biomédicales et précliniques > Département des sciences biomédicales et précliniques
Leenders, Justine
Hubert, Pascale  ;  Université de Liège - ULiège > Département des sciences biomédicales et précliniques > Anatomie et cytologie pathologiques
Herfs, Michael ;  Université de Liège - ULiège > Cancer-Experimental Pathology
Blacher, Silvia ;  Université de Liège - ULiège > Cancer-Tumours and development biology
Carnet, Oriane;  Université de Liège - ULiège > Département des sciences biomédicales et précliniques > Département des sciences biomédicales et précliniques
Yip, Cassandre ;  Université de Liège - ULiège > Cancer-Tumours and development biology
BLAISE, Pierre ;  Centre Hospitalier Universitaire de Liège - CHU > Autres Services Médicaux > Service d'ophtalmologie
DUCHATEAU, Edouard ;  Centre Hospitalier Universitaire de Liège - CHU > Autres Services Médicaux > Service d'ophtalmologie
LOCHT, Bénédicte ;  Centre Hospitalier Universitaire de Liège - CHU > Autres Services Médicaux > Service d'ophtalmologie
THYS, Michèle ;  Centre Hospitalier Universitaire de Liège - CHU > Autres Services Médicaux > Service d'ophtalmologie
CAVALIER, Etienne  ;  Centre Hospitalier Universitaire de Liège - CHU > Unilab > Service de chimie clinique
GOTHOT, André ;  Centre Hospitalier Universitaire de Liège - CHU > Unilab > Service d'hématologie biologique et immuno-hématologie
Govaerts, Bernadette;  Université Catholique de Louvain - UCL > Institute of statistics biostatistics and actuarial sciences
RAKIC, Jean-Marie ;  Centre Hospitalier Universitaire de Liège - CHU > Autres Services Médicaux > Service d'ophtalmologie
Noël, Agnès  ;  Université de Liège - ULiège > Département des sciences biomédicales et précliniques > Biologie cellulaire et moléculaire
De Tullio, Pascal  ;  Université de Liège - ULiège > Département de pharmacie > Chimie pharmaceutique
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 These authors have contributed equally to this work.
Language :
English
Title :
Pyruvate dehydrogenase kinase/lactate axis: a therapeutic target for neovascular age-related macular degeneration identified by metabolomics
Publication date :
20 October 2020
Journal title :
Journal of Molecular Medicine
ISSN :
0946-2716
eISSN :
1432-1440
Publisher :
Springer
Peer reviewed :
Peer Reviewed verified by ORBi
Name of the research project :
FEDER project No. DMLA-AB/ULG
Funders :
F.R.S.-FNRS - Fonds de la Recherche Scientifique [BE]
ULiège FSR - Université de Liège. Fonds spéciaux pour la recherche [BE]
Fondation Léon Fredericq [BE]
DGTRE - Région wallonne. Direction générale des Technologies, de la Recherche et de l'Énergie [BE]
FEDER - Fonds Européen de Développement Régional [BE]
Available on ORBi :
since 21 October 2020

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