Doctoral thesis (Dissertations and theses)
Identification de mécanismes moléculaires d’induction de la réponse immunitaire de type Th2 par les cellules dendritiques conventionnelles CD11b+ du poumon
Janss, Thibaut
2016
 

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Keywords :
Denditic cell; Th2; House dust mite; Interferon response factor 3; Transcription factor; Allergy
Abstract :
[en] Currently, the activation mechanisms of type 2 helper T cells (Th2) by dendritic cells are not yet fully understood. In recent years, more and more evidences show that there is a functional specialization of the different dendritic cells populations. Therefore, in our laboratory, it was demonstrated that lung CD11b+ conventional dendritic cells (cDC) are the cells responsible for the allergic sensitization after an inhalation of house dust mite extracts in mice. Because this population is responsible for priming Th2 response, we decided to study them in an allergic context as a model in order to identify new mechanisms involve in Th2 induction. So far, few transcription factors required for the pro-Th2 activity of dendritic cells have been identified. Their discovery could considerably improve the understanding of Th2 activation by dendritic cells. Transcriptomic profiling of lung CD11b+ cDCs exposed to HDM in vivo revealed first that HDM triggered an antiviral defence-like response and second that the majority of HDM-induced transcriptional changes depended on the transcription factor Inresterferon Response Factor-3 (Irf3). Validating the functional relevance of these observations, Irf3-deficient CD11b+ cDCs displayed reduced pro-allergic activity. Indeed, Irf3-deficient CD11b+ cDCs induced less Th2, more regulatory T cell, and similar Th1 differentiation in naïve CD4+ T cells compared to their wild-type counterparts. The altered APC activity of Irf3 CD11b+ cDCs was associated with reduced expression of CD86 and was phenocopied by blocking CD86 activity in wild-type CD11b+ cDCs. Altogether, these results establish Irf3, mostly known for its role in antiviral responses, as a transcription factor involved in the induction of Th2 responses through the promotion of pro-Th2 costimulation in CD11b+ DCs.
[fr] A l’heure actuelle, les mécanismes d’activation des LTs auxiliaires de type (Th2) par les cellules dendritiques ne sont pas encore entièrement compris. Ces dernières années, de plus en plus de preuves soutiennent qu’il existe une spécialisation fonctionnelle des différentes populations de cellules dendritiques. Ainsi, au sein de notre laboratoire, il a été mis en évidence que les cellules dendritiques conventionnelles CD11b+ du poumon sont les cellules responsables de la sensibilisation allergique suite à l’inhalation d’extraits d’acariens chez la souris. Cette population présente donc une spécialisation dans l’activation des réponses Th2. Nous avons donc décidé d’étudier les cellules dendritiques conventionnelles CD11b+ dans un contexte allergique dans le but de mieux comprendre les mécanismes d’induction de la réponse Th2. Jusqu’à présent, peu de facteurs de transcription requis pour l’activité pro-Th2 des cellules dendritiques ont été identifiés. Or, ils sont à la base de la programmation fonctionnelle des cellules dendritiques et leur découverte permettrait de mieux comprendre les mécanismes d’activation de la réponse Th2. Pour commencer, nous avons donc étudié par microarray le transcritpome de cellules dendritiques conventionnelles CD11b+ de souris suite à leur exposition à des extraits d’acariens. Ces analyses ont révélé que ces cellules présentent une réponse transcriptomique de type antivirale suite à ce traitement et que cette réponse est en grande partie dépendante du facteur de transcription Irf3. Pour valider la pertinence de ces observations, nous avons montré que les cellules dendritiques conventionnelles CD11b+ déficientes pour Irf3 avaient une activité pro-allergique réduite en comparaison à leur équivalent WT. Cette diminution est due à un défaut au niveau de l’activation des lymphocytes T CD4+ naïfs. Ces cellules induisent moins de lymphocytes Th2, plus de lymphocytes Tregs et autant de lymphocytes Th1. Ce phénotype est associé à une diminution de l’expression de CD86 par les cellules dendritiques déficientes pour Irf3. En effet, le blocage de cette molécule de costimulation par un anticorps neutralisant sur des cellules WT aboutit à un phénotype similaire. En conclusion, ces résultats démontrent qu’Irf3, essentiellement connu pour son rôle dans la réponse antivirale, est un facteur de transcription impliqué dans l’induction des réponses de Th2 par les cellules dendritiques conventionnelles CD11b+, via le contrôle de l’expression de molécules de costimulation pro-Th2.
Research center :
GIGA-I3 - Giga-Infection, Immunity and Inflammation - ULiège
Disciplines :
Biochemistry, biophysics & molecular biology
Author, co-author :
Janss, Thibaut ;  Université de Liège > Département des sciences fonctionnelles (DSF) > GIGA-R : Biochimie et biologie moléculaire
Language :
French
Title :
Identification de mécanismes moléculaires d’induction de la réponse immunitaire de type Th2 par les cellules dendritiques conventionnelles CD11b+ du poumon
Defense date :
30 September 2016
Number of pages :
179
Institution :
ULiège - Université de Liège
Degree :
Docteur en sciences
Promotor :
Desmet, Christophe  ;  Université de Liège - ULiège > GIGA > GIGA I3 - Cellular and Molecular Immunology
Bureau, Fabrice ;  Université de Liège - ULiège > Réseau LIEU
President :
Piette, Jacques ;  Université de Liège - ULiège > GIGA > GIGA I3 - Virology and Immunology
Secretary :
Sadzot, Catherine ;  Université de Liège - ULiège > Département des sciences de la vie > Virologie - Immunologie
Jury member :
Cataldo, Didier  ;  Université de Liège - ULiège > GIGA > GIGA Cancer - Tumours and development biology
Gillet, Laurent  ;  Université de Liège - ULiège > Fundamental and Applied Research for Animals and Health (FARAH) > FARAH: Santé publique vétérinaire
Andris, Fabienne
Lionel, Poulin
Funders :
F.R.S.-FNRS - Fonds de la Recherche Scientifique [BE]
FRIA - Fonds pour la Formation à la Recherche dans l'Industrie et dans l'Agriculture [BE]
Fonds Léon Fredericq [BE]
Available on ORBi :
since 16 August 2016

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