Abstract :
[en] Analytical method lifecycle is composed of several steps, but always starts with a question defining the problem. Analytical method performances are consequently specified by the analyst trough the definition of the “Analytical Target Profile (ATP)”, as proposed by the regulatory bodies. Subsequent steps (namely the development and validation steps) then take place, followed by routine use of the analytical procedure. In the specific context of the pharmaceutical industry, regulatory authorities have recently imposed the assessment and management of risk throughout the entire product lifecycle. This includes the analytical procedure and consequently its own lifecycle.
Working in this context, our concerns were initially focused on the validation step of the method lifecycle. Indeed, the objective of analytical method validation is to demonstrate that this method is suited for quantifying the target analytes with an established and suitable level of accuracy, as defined by the “ATP”. This is sometimes called the “fit-for-future-purpose” concept. In the course of this study we have experimentally confirmed that a decision regarding the validity of a method based on prediction can be achieved by using the “β-expectation tolerance interval” (accuracy profile) as a decision tool. Indeed, it seemed essential to demonstrate the capability of this approach to manage a part of the analytical risk before addressing the development step.
Typically this step of the analytical procedure lifecycle is addressed using a “Changing One Separate Factor a Time (COST)” approach (also known as the “Quality-by-Testing (QbT)” approach). By means of a complex case study, and considering validation of the method through the accuracy profile, we have shown that this strategy can lead to a suitable method for assessing the risk of routine use, even where the experimental domain is not examined.
In order to consider an experimental domain rather than a set of specific experimental conditions during the development phase, we have evaluated a multivariate approach: the “Quality-by-Design (QbD)” strategy. This strategy allows the definition of a “Design Space (DS)” by means of design of experiments (DoE). This DS, computed considering critical method parameters, allows the analyst to focus on the main objective of an analytical method: obtaining reliable results using a robust method. A comparative study of the QbT versus QbD approach was performed. In the course of this study, the benefits of the QbD strategy in terms of managing the qualitative part of the analytical risk were highlighted.
Finally, we have focused our research on the development of a global strategy allowing the unification of the development and validation phases in a single step. With this innovative approach, we are the first to propose a strategy allowing the management of global analytical risk (i.e., both qualitative and quantitative risk). Indeed, we have demonstrated that it is possible to validate an experimental domain by means of the accuracy profile. With this innovative strategy, the DS is no longer simply the place where qualitative performances are obtained, but also the space where quantitative performances of the analytical procedure are assessed and managed.
In conclusion, during this thesis, we have confirmed the predictive capabilities of the accuracy profile. Moreover, we have highlighted the benefits of a QbD strategy in terms of risk management. We have also demonstrated that this methodology can be used as a learning tool, facilitating the continuous improvement of the analytical procedure. Furthermore, with the innovative strategy presented during the latter part of this work, we have demonstrated that qualitative and quantitative risk can be assessed and managed throughout the entire analytical method lifecycle.
[fr] Le cycle de vie des méthodes analytiques se décompose en une succession d’étapes qui commencent invariablement par une question posée à l’analyste. Sur cette base, celui-ci doit tout d’abord définir les performances attendues de la méthode ou « Analytical Target Profil (ATP) ». S’en suivront les étapes de développement et de validation de la méthode avant son utilisation en routine. De plus, le contexte réglementaire auquel est lié l’industrie pharmaceutique lui impose depuis peu d’évaluer et de maîtriser le risque associé à toutes les étapes du cycle de vie du produit, en ce inclus le processus analytique et, par conséquent, chaque étape de son propre cycle de vie.
Dans ce contexte, nos travaux se sont tout d’abord centrés sur l’étape de validation dont le rôle est de démontrer que la méthode est adaptée à l’objectif défini par l’« ATP ». A cette fin, nous nous sommes attachés à confirmer expérimentalement le caractère prédictif de l’intervalle de tolérance et, par la même occasion, la puissance du profil d’exactitude. Mais plus encore, il était pour nous essentiel de s’assurer de l’adéquation de cet outil décisionnel quant à sa capacité à maîtriser une partie du risque lié au cycle de vie d’une méthode analytique avant d’aborder l’étape relative à son développement.
Le plus souvent, cette étape liminaire du cycle de vie analytique est abordée de manière itérative par une stratégie appelée « Quality by-Testing (QbT) ». Au travers d’un exemple complexe, nous avons montré que cette approche ponctuée d’une validation reposant sur le profil d’exactitude permettait déjà d’appréhender le risque lié à l’utilisation de cette méthode en routine même si son domaine expérimental n’avait pas été exploré.
Afin de pallier ce manquement, nous nous sommes ensuite tournés vers une stratégie multivariée ou « Quality-by-Design (QbD) », alliant la puissance de plans d’expériences à la définition d’un « Design Space (DS) ». Cet espace de conception nous a permis d’intégrer les paramètres critiques du processus en amenant au premier plan l’objectif final qui, dans le cas d’une méthode analytique, est l’obtention de résultats fiables à l’aide d’une méthode robuste. Une étude comparative de ces deux approches a clairement mis en évidence les bénéfices de l’approche « QbD » en regard de sa capacité à évaluer le risque associé aux aspects qualitatifs de la méthode analytique étudiée.
Enfin, nous avons étudié la possibilité d’intégrer en une seule et même stratégie ces deux étapes fondamentales du cycle de vie des méthodes analytiques. Tirant parti des avantages de la stratégie « QbD », nous avons été les premiers à proposer une stratégie globale de gestion du risque analytique. Nous avons en effet démontré qu’il était tout à fait possible de valider au moyen du profil d’exactitude tout un ensemble de conditions opératoires, donnant de la sorte une nouvelle dimension au « Design Space ». Celui-ci n’est donc plus uniquement un espace opérationnel où des performances qualitatives attendues sont rencontrées, mais il devient ainsi un domaine où il est à la fois possible d’évaluer et de maîtriser les risques liés aux aspects quantitatifs d’une méthode analytique.
En conclusion, durant notre thèse, nous avons confirmé le pouvoir prédictif du profil d’exactitude, mais aussi l’utilité d’une approche de type « QbD » en termes, non seulement de gestion du risque, mais également en tant qu’outil d’apprentissage approfondi et continu de la méthode. L’approche novatrice du concept « QbD », présentée au cours de la dernière partie de nos travaux, permet d’envisager un niveau d’intégration encore supérieur du risque analytique, tant quantitatif que qualitatif, au travers du cycle de vie des méthodes analytiques.
