Maladies neurogénétiques liées au gène CACNA1A : un éventail de phénotypes et de génotypes

Introduction : Les variants pathogènes dans le gène CACNA1A incluent une expansion de CAG, associée à l’ataxie spinocérébelleuse de type 6 (SCA6), ainsi que des variants ponctuels et structuraux affectant les domaines fonctionnels du canal calcique. Ces variants sont impliqués dans un large spectre clinique, allant des troubles paroxystiques (migraines hémiplégiques familiales (FHM) et ataxie épisodique de type 2) aux troubles du neurodéveloppement (NDD) et encéphalopathies épileptiques (EE). Certains variants sont retrouvés chez des individus asymptomatiques, suggérant une pénétrance incomplète.
Méthodes : Nous avons analysé les patients porteurs d’un variant pathogène, non liée à l’expansion CAG, dans le gène CACNA1A, issus des cohortes SCANOP et SPATAX/BIOMOV de l’Institut du Cerveau de Paris (ICM).
Résultats : La cohorte comprenait 272 patients (147 hommes, 123 femmes, 2 non renseignés). La majorité des variants étaient faux sens (70%), suivis de variants stop (21%), variants d’épissage (5.5%) et délétions (2.9%). L’âge de début médian était de 12 ans [0-73]. 18.4% des patients avaient une forme congénitale (0 -1 an), 14.7% un début dans la petite enfance (2-5 ans), 15.8% un début à l’âge scolaire (6-12 ans), 9.6% un début dans l’adolescence (13-17 ans), 33.8% un début adulte (>18 ans) et 7.7% un âge de début inconnu. Les NDD et l’épilepsie étaient principalement associés aux débuts très précoces (congénital et petite enfance), tandis que l’ataxie épisodique prédominait chez les enfants d’âge scolaire. Aucune corrélation génotype-phénotype n’a pu être établie dans cette cohorte.
Les analyses spécifiques des ataxies CACNA1A à début adulte ont révélé un âge moyen de début de 34.5 ± 14 ans, avec une progression très lente. Ces formes étaient plus fréquemment associées à un nystagmus battant en bas (53%) qu’à un nystagmus induit par le regard (34%). Une dysarthrie cérébelleuse était présente chez 51% des patients, et une ataxie épisodique chez 30%. L’atrophie cérébelleuse était rare et généralement discrète. Pour cette forme, le diagnostic différentiel doit principalement inclure FGF14/SCA27B et SCA6, qui se caractérisent par un début plus tardif, la présence de tremblements cérébelleux et une diplopie plus fréquente, ainsi qu’une atrophie cérébelleuse plus marquée à l’IRM.
Conclusion : Les variants ponctuels et structuraux dans le gène CACNA1A sont responsable d’un spectre étendu de maladie, dont les manifestations cliniques peuvent être partiellement prédites en fonction de l’âge de début des symptômes. Toutefois, une variabilité phénotypique importante persiste, y compris au sein d’une même famille et pour un même variant génétique. Cette hétérogénéité suggère l’implication de modificateurs génétiques, qui pourrait influencer l’expression clinique. Une meilleure compréhension de ces mécanismes permettrait d’affiner le conseil génétique mais également de mieux stratifier les patients au sein des études cliniques.