Ataxies spinocérébelleuses associées au gène STUB1 : les expansions ATXN8OS sont un modificateur de SCA48

Introduction : Le gène STUB1 est impliqué dans deux formes d’ataxies cérébelleuses : les variants monoalléliques sont associés à l’ataxie spinocérébelleuse autosomique dominante de type 48 (SCA48) (Genis 2018), tandis que les variants bialléliques sont liés à l’ataxie spinocérébelleuse récessive de type 16 (SCAR16) (Shi 2013). Dans SCA48, la présence d’un allèle intermédiaire TBP est corrélée à une fréquence accrue de démence et à une réduction de la survie (Barbier 2023). Plus récemment, un début plus précoce a été associé au gène ATXN8OS (Baviera-Muñoz 2024), remettant en question l’existence de SCA48 comme entité clinique distincte.
Méthodes : Nous avons réalisé un séquençage génomique par short-read (WGS) et mesuré par migration capillaire des amplicons les expansions CTG·CAG du gène ATXN8OS chez tous les individus de la cohorte SPATAX/BIOMOV de l’Institut du Cerveau de Paris (ICM) présentant une ataxie et au moins un variant STUB1.
Résultats : Parmi les 46 patients SCA48 (28 familles) ayant bénéficié d’un WGS, un second variant STUB1 a été identifié chez seulement deux individus, établissant un diagnostic de SCAR16. Aucun autre gène causal n’a été identifié parmi 22 WGS analysés en profondeur pour 11 familles présentant un début précoce ou un pedigree suggérant d’une transmission récessive. Une ségrégation dominante a été confirmée dans 13 familles.
L’analyse de l’expansion ATXN8OS chez 62 patients SCA48 a révélé une expansion intermédiaire (entre 50 et 117 répétitions) chez sept d’entre eux. Ces porteurs présentaient un âge de début significativement plus précoce par rapport aux non porteurs ATXN8OS, avec une médiane de 28 ans [26,31.5] contre 44 ans [37,51], respectivement, (p<0.0001), âge comparable à celui des patients SCAR16 (26 ans [20,29]). Cliniquement, ces sept patients présentaient une ataxie avec atrophie cérébelleuse et détérioration cognitive, parfois associées à des mouvements anormaux (dystonie ou parkinsonisme, 4/7), des signes pyramidaux (2/7) et une atrophie du pont (2/5). La présentation restait typique de SCA48 excepté un âge de début plus précoce. En comparaison, les patients SCAR16 (n = 13) présentaient plus fréquemment une spasticité (5/13), un retard de développement (3/10) et une progression plus rapide de la maladie, avec une survie réduite (âge de décès < 50 ans chez 6/13 patients).
Conclusion : Nos résultats confirment que SCA48 constitue une entité clinique distincte, dont le phénotype peut être modulé par une expansion intermédiaire de ATXN8OS, associée à un âge de début plus précoce. Ces patients conservent les caractéristiques cliniques de SCA48 : ataxie, déclin cognitif parfois associés à des signes pyramidaux ou des mouvements anormaux. En comparaison, les patients SCAR16 présentent également un âge de début plus précoce, mais avec une progression plus rapide et des manifestations supplémentaires tel que des troubles du neurodéveloppement et de l’épilepsie.