RAB3A : de l’ataxie à la paraparésie spastique

Introduction : Les ataxies cérébelleuses à transmission autosomique dominante sont des maladies neurogénétiques rares avec plus de 40 gènes identifiés. Néanmoins, près de la moitié des patients atteints demeurent sans diagnostique génétique. Récemment, RAB3A a été décrit comme un nouveau gène d’ataxie cérébelleuse autosomique dominante par Hengel et al. (Brain 2025). Dans cette étude, 18 individus issus de 10 familles portaient un variant pathogène (p.Arg83Trp ou p.Ile27Thr) au sein du gène RAB3A, associé à une ataxie cérébelleuse débutant vers l’âge de 25 ans, le plus souvent isolée (N = 15/18). Par ailleurs, trois familles présentaient un trouble du neurodéveloppement, associant déficience intellectuelle, corps calleux fin et spasticité en lien avec d’autres variants RAB3A (p.Tyr91Cys, p.Glu189*, p.Gln210*).
Méthode : Nous avons recherché des variants du gène RAB3A dans notre cohorte de 1235 patients atteints d’ataxie cérébelleuse ou de paraplégie spastique héréditaire, ayant bénéficié d’un exome à l’Institut du Cerveau (Paris).
Résultat : Onze patients issus de cinq familles présentaient un variant pathogène au sein du gène RAB3A, correspondant une prévalence de 1% dans notre cohorte. Le variant récurrent p.Arg83Trp a été identifié chez huit patients appartenant à trois familles. Le phénotype était dominé par une ataxie cérébelleuse lentement progressive, débutant en moyenne à 25 ans. Les signes associés comprenaient des signes pyramidaux, des troubles cognitifs, et une dystonie laryngée. L’IRM cérébrale montrait systématiquement une atrophie cérébelleuse. Deux nouveaux variants ont été identifiés : le variant p.Arg41Cys, observé chez deux frères présentant une paraparésie spastique débutée vers l’âge d’un an, associé à un retard du développement et une IRM cérébrale normale ; et le variant p.Asp181Tyr, retrouvé chez un patient présentant une paraparésie spastique apparue à l’âge de à 35 ans, associé à un syndrome parkinsonien.
Discussion : L’implication de Rab3A dans les paraparésies spastiques et autres mouvements anormaux, tels que la dystonie et le syndrome parkinsonien, pourrait s’expliquée par les interactions de cette protéine avec, d’une part, la spastine – responsable la forme plus fréquente de paraparésie spastique héréditaire (SPG4), et d’autre part, avec des protéines associées à la physiopathologie du syndrome parkinsonien – notamment l’alpha-synucléine et Lrrk2.
En conclusion, RAB3A apparait comme un nouveau gène impliqué dans l’ataxie cérébelleuse autosomique dominante, mais devrait également être considéré dans le cadre des paraparésies spastiques et potentiellement dans d’autres mouvements anormaux, tels que les dystonies et les syndromes parkinsoniens.