Abstract :
[fr] Résumé Exécutif
Contexte et justification
Les évolutions cliniques après une infection par le SARS-CoV-2 vont d’une maladie
asymptomatique à un accident cérébral majeur ou une pneumonie potentiellement
mortelle, avec des séquelles post-aiguës prolongées. Des analyses de cohortes en soins
primaires à Charleroi ; 307 personnes au 1er juillet 2025 ; patients du Centre Médical
Janson (n = 75) ; Patients consultants externes (n = 237) ont mis en évidence une
hétérogénéité socio-clinique marquée qui ne pouvait s’expliquer par la démographie
ou les comorbidités seules, motivant une recherche systématique des déterminants
biologiques de la persistance des symptômes.
Conception et cadre pluridisciplinaire
Le programme de recherche, initié en médecine générale intègre plusieurs disciplines :
— Clinique narrative : écoute et analyse minutieuse des symptômes et recours a
l’Human Phenotype Ontology
— Multi-omique : séquençage complet du génome/exome, transcriptomique globale
et ciblée, protéomique plasmatique quantitative et non ciblée, et lipidomique.
— Immunologie systémique : cytométrie en flux à haut paramètre, dosages
multiplex sériques et RNA-seq monocellulaire.
— Neurobiologie : contribution des auto-anticorps de patients à la symptomatologie
douloureuse par modélisation in vivo et in vitro
— Neuro-imagerie fonctionnelle : SPECT-CT de perfusion cérébrale au Tc-99m
HMPAO et spectroscopie RM monovoxel (SRM) pour détecter des dérèglements
métaboliques invisibles à l’IRM conventionnelle.
— Virologie moléculaire et biologie structurale : étude approfondie du virus
Sars Cov 2 et de sa relation a l’hôte.
— Enquête anthropologique : entretiens qualitatifs longitudinaux documentant
les récits de maladie, la navigation dans le système de santé et la construction
sociale de la légitimité.
— Analyse épistémologique : réflexion critique sur la coproduction de nouvelles
catégories de maladie par les données moléculaires, la pratique clinique et l’ex-
pertise des patients, dans le cadre éthique de la prévention quaternaire.
— Sciences informatiques et biostatistiques : croisement des données de la
clinique et paracliniques
— Partenariat avec les patients : Apport des patients et de l’Association des
patients Long COVID Belgium
— Partenariat social : Apport de l’ASBL Le Ressort, Gembloux.
Accumulation séquentielle de preuves en faveur de la
persistance virale
— Phénotypage clinique : Un schéma « crash-rémission » reproductible, carto-
graphié sur 388 termes de l’Human Phenotype Ontology, ne peut être expliqué
par les seuls syndromes de fatigue post-virale.
— Signature transcriptomique : Un ARN antisens ORF1ab, co-exprimé avec
FYN, est détecté dans le sang total jusqu’à 30 mois après l’infection, fournissant
une empreinte moléculaire hautement spécifique d’une activité virale persistante.
— Trace protéomique : Des concentrations attomolaires de protéine de nucléocap-
side subsistent dans le plasma bien après la négativité de la RT-PCR, indiquant
un réservoir antigénique dissocié d’une réplication massive.
— Empreinte immunitaire : Environ 15 % des cas sévères conservent un antigène
circulant spike ou nucléocapside avec une expansion mémoire CD8 émoussée,
compatible avec une réplication virale de bas niveau échappant à la clairance
immunitaire complète.
— Corrélat neuro-biochimique : La protéine acide fibrillaire gliale (GFAP)
sérique reste chroniquement élevée tandis que le neurofilament-léger et l’UCH-L1
demeurent normaux, suggérant un stress astroglial continu plutôt qu’une lésion
axonale manifeste.
— Confirmation par neuro-imagerie fonctionnelle : La SPECT-CT montre
une hypoperfusion corticale et sous-corticale régionale, et la SRM révèle des
rapports choline/créatine, lactate/créatine et parfois N-Acetyl-Aspartate/créatine
(NAA/Cr) anormaux, signant une inflammation, une empreinte vasculaire et
métabolique d’infection persistante et parfois une dysfonction neuronale.
— Sondes thérapeutiques : De courtes cures de nirmatrelvir/ritonavir ou d’anti-
corps monoclonaux anti-spike procurent une amélioration clinique transitoire dans
des essais n-of-1, corroborant indirectement la présence d’un réservoir réplicatif
compétent.
Apports anthropologiques et épistémologiques
Les études qualitatives mettent en lumière la contestation diagnostique, la rupture
identitaire et l’inégalité d’accès aux soins, orientant ainsi les priorités de recherche et
la définition de critères de résultat centrés sur le patient.
La réflexion épistémologique souligne la tension entre une science moléculaire en
évolution rapide et des changements plus lents de l’habitus clinique, rappelant la
responsabilité éthique d’éviter le sur- et le sous-diagnostic (prévention quaternaire).
Implications et perspectives
— Diagnostic : La PCR sang total antisens ORF1ab/FYN et les dosages LC-MS
de nucléocapside plasmatique entrent en validation externe ; la SPECT-CT et
la SRM offrent une confirmation fonctionnelle réalisable en routine. Les études
virologiques progressent rapidement
— Thérapeutique : Le développement d’anticorps bloquants et de schémas antivi-
raux prolongés est envisagé.
— Politique : Des preuves convergentes moléculaires, d’imagerie et socio-cliniques
justifient la reconnaissance du Long COVID comme maladie virale systémique
chronique, la création de centres de référence pluridisciplinaires et un financement
pérenne pour la recherche intégrée omique-imagerie-psychologique-sociale.
Innovations méthodologiques
— Utilisation novatrice de modèles de langage (LLMs) pour analyser les récits de
patients et classifier les symptômes selon des référentiels standardisés.
— Collaboration active entre médecins généralistes et spécialistes avec des spécia-
listes de la multiomique, immunologistes, neurobiologistes, anthropologues et
informaticiens.
— Implication des patients à chaque étape : rédaction de journaux de symptômes,
entretiens cliniques, importance de l’asbl Long COVID Belgium. Contribution
active des assistants sociaux du Ressort.
Recommandations principales
1. Reconnaissance officielle du COVID long comme pathologie chronique et invalidante.
2. Création de centres d’expertise interdisciplinaires, intégrés aux soins de première
ligne.
3. Standardisation des données cliniques via l’usage d’ontologies (HPO) et de modèles
harmonisés (OMOP).
4. Mobilisation politique et financière pour soutenir la recherche, former les soignants
et garantir un accompagnement digne des patients.
5. Réduction des inégalités d’accès aux soins, en tenant compte des disparités
socio-économiques et éducatives observées entre les cohortes.
Conclusion
En intégrant une biologie haute résolution et une imagerie avancée dans un cadre
réflexif de sciences sociales, le Réseau de Recherche Belge sur le Long COVID a fait
passer le champ d’observations anecdotiques de symptômes récurrents à des preuves
multimodales cohérentes de la persistance du SARS-CoV-2. Ce paradigme pluridisci-
plinaire établit une base solide pour un diagnostic de précision, des thérapies ciblées
et une pratique clinique éthiquement fondée dans le Long COVID et les syndromes
post-infectieux apparentés. Ce travail démontre le rôle fondamental de la médecine
générale dans l’identification et la gestion de pathologies émergentes. Il appelle à un
changement de paradigme en matière de recherche, de soin et de gouvernance des
maladies chroniques invisibles.
[en] Executive Summary
Context and Rationale
Clinical outcomes after SARS-CoV-2 infection range from asymptomatic disease
to major stroke or potentially fatal pneumonia, with prolonged post-acute sequelae.
Analyses of primary care cohorts in Charleroi (patients from the Janson Medical Center
n = 75 ; outpatients n = 237) highlighted marked socio-clinical heterogeneity that
could not be explained by demographics or comorbidities alone, thus motivating a
systematic search for the biological determinants of persistent symptoms.
Multidisciplinary Design and Framework
The research program, initiated in general practice, integrates several disciplines :
— Narrative medicine : careful listening and analysis of symptoms, with use of
the Human Phenotype Ontology.
— Multi-omics : whole genome/exome sequencing, global and targeted transcrip-
tomics, quantitative and untargeted plasma proteomics, and lipidomics.
— Systemic immunology : high-parameter flow cytometry, multiplex serum assays,
and single-cell RNA-seq.
— Neurobiology : contribution of patient autoantibodies to pain symptomatology
through in vivo and in vitro modeling.
— Functional neuroimaging : Tc-99m HMPAO brain perfusion SPECT-CT and
monovoxel MR spectroscopy (MRS) to detect metabolic dysregulation invisible
to conventional MRI.
— Molecular virology and structural biology : in-depth study of SARS-CoV-2
and its host interactions.
— Anthropological inquiry : longitudinal qualitative interviews documenting
illness narratives, navigation of the healthcare system, and the social construction
of legitimacy.
— Epistemological analysis : critical reflection on the coproduction of new disease
categories by molecular data, clinical practice, and patient expertise, framed
within the ethics of quaternary prevention.
— Computer science and biostatistics : integration of clinical and paraclinical
data.
— Patient partnership : contributions from patients and the Long COVID Belgium
association.
Sequential Accumulation of Evidence for Viral Persis-
tence
— Clinical phenotyping : A reproducible “crash–remission” pattern, mapped onto
388 Human Phenotype Ontology terms, cannot be explained by post-viral fatigue
syndromes alone.
— Transcriptomic signature : An antisense ORF1ab RNA, co-expressed with
FYN, is detected in whole blood up to 30 months after infection, providing a
highly specific molecular footprint of persistent viral activity.
— Proteomic trace : Attomolar concentrations of nucleocapsid protein persist in
plasma long after RT-PCR negativity, indicating an antigenic reservoir dissociated
from massive replication.
— Immune imprint : About 15 % of severe cases retain circulating spike or
nucleocapsid antigen with blunted CD8 memory expansion, consistent with
low-level viral replication escaping full immune clearance.
— Neuro-biochemical correlate : Serum glial fibrillary acidic protein (GFAP)
remains chronically elevated while neurofilament-light and UCH-L1 stay normal,
suggesting ongoing astroglial stress rather than overt axonal injury.
— Confirmation by functional neuroimaging : SPECT-CT shows regional cor-
tical and subcortical hypoperfusion, and MRS reveals abnormal choline/creatine
(Cho/Cr), lactate/creatine (Lact/Cr) and sometimes NAA/Cr ratios, indicating
vascular and metabolic footprints of persistent infection and sometimes neuronal
dysfunction.
— Therapeutic probes : Short courses of nirmatrelvir/ritonavir or anti-spike
monoclonal antibodies provide transient clinical improvement in n-of-1 trials,
indirectly corroborating the presence of a competent replicative reservoir.
Anthropological and Epistemological Contributions
Qualitative studies highlight diagnostic contestation, identity rupture, and une-
qual access to care, thereby shaping research priorities and patient-centered outcome
measures.
Epistemological reflection underscores the tension between fast-evolving molecular
science and the slower shifts in clinical habitus, reminding of the ethical responsibility
to avoid both over- and under-diagnosis (quaternary prevention).
Implications and Perspectives
— Diagnostics : Whole-blood antisense ORF1ab/FYN PCR and LC-MS assays of
plasma nucleocapsid are undergoing external validation ; SPECT-CT and MRS
offer feasible functional confirmation. Virological studies are advancing rapidly.
— Therapeutics : Development of blocking antibodies and extended antiviral
regimens is under consideration.
— Policy : Converging molecular, imaging, and socio-clinical evidence justifies
recognition of Long COVID as a chronic systemic viral disease, the creation
of multidisciplinary reference centers, and sustained funding for integrated
omics–imaging–social research.
Methodological Innovations
— Novel use of large language models (LLMs) to analyze patient narratives and
classify symptoms according to standardized ontologies.
— Active collaboration between general practitioners and specialists in multi-omics,
immunology, neurobiology, anthropology, and informatics.
— Patient involvement at every stage : symptom diaries, clinical interviews, and
key contributions from the Long COVID Belgium association.
Key Recommendations
1. Official recognition of Long COVID as a chronic and disabling condition.
2. Creation of interdisciplinary expertise centers integrated into primary care.
3. Standardization of clinical data through ontologies (HPO) and harmonized models
(OMOP).
4. Political and financial mobilization to support research, train healthcare providers,
and ensure dignified patient care.
5. Reduction of inequalities in access to care, taking into account the socioeconomic
and educational disparities observed between cohorts.
Conclusion
By integrating high-resolution biology and advanced imaging within a reflective
social science framework, the Belgian Long COVID Research Network has moved
from anecdotal observations of recurring symptoms to coherent multimodal evidence of
SARS-CoV-2 persistence. This multidisciplinary paradigm establishes a solid foundation
for precision diagnostics, targeted therapies, and ethically grounded clinical practice in
Long COVID and related post-infectious syndromes.
This work demonstrates the fundamental role of general practice in identifying and
managing emerging pathologies. It calls for a paradigm shift in the research, care, and
governance of invisible chronic diseases.
