AMELIORATION DE LA SOLUBILITE ET DE LA BIODISPONIBILITE DE L’ACIDE ELLAGIQUE EN VUE DE SON UTILISATION COMME ANTIPALUDIQUE

L’acide ellagique possède des propriétés antipaludiques et d’autres propriétés thérapeutiques prometteuses (antimutagènes, antigénotoxiques, anti-apoptotiques, anticancéreuses, antibactériennes, antivirales, antiallergiques, anti-inflammatoires, antidiabétiques, antiépileptiques). Cependant, c’est un composé polyphénolique de la classe biopharmaceutique IV (faible solubilité et faible perméabilité), engendrant une biodisponibilité faible et variable d’un individu à un autre, limitant ainsi son utilisation thérapeutique. Des études antérieures ont montré que l’augmentation de la solubilité apparente de l’acide ellagique pouvait améliorer sa biodisponibilité et son efficacité thérapeutique. En effet, une solubilisation dans les fluides digestifs est nécessaire pour permettre une absorption vers la circulation sanguine.
L’objectif de cette thèse était donc d’augmenter la solubilité aqueuse et par conséquent la biodisponibilité de l’acide ellagique en vue de son utilisation comme antipaludique. Pour ce faire, deux stratégies de formulation ont été explorées.
La première était la formation des dispersions solides par extrusion à chaud, une méthode verte permettant la production en continu. Après la sélection rationnelle de l’Eudragit® EPO comme le polymère le plus approprié pour la réalisation de dispersions solides à base d’acide ellagique, le recours à un plastifiant a permis d’accroitre son taux de charge dans ces dispersions. La caractérisation des dispersions solides, a montré une augmentation de la solubilité apparente et de la vitesse de dissolution de l’acide ellagique. De plus, les dispersions solides les plus prometteuses ont présenté une bonne stabilité dans des conditions d’étude de stabilité accélérée et en temps réel.
La seconde était la complexation à l’aide de cyclodextrines d’origine. Les résultats des études de solubilité de phase, ont montré des augmentations modestes de la solubilité apparente de l’acide ellagique. Toutefois, l’efficacité de la complexation à l’aide des cyclodextrines peut être améliorée à travers différentes techniques. L’une de ces techniques consiste en la formation de complexes ternaires acide-base-cyclodextrine. Ainsi, le recours à la L-lysine comme troisième composé a conduit à des augmentations très importantes de la solubilité apparente de l’acide ellagique.
L’évaluation des paramètres pharmacocinétiques de l’acide ellagique administré par voie orale chez le rat, qui a montré une augmentation substantielle de sa biodisponibilité à partir des deux formulations les plus prometteuses, constitue un pas important vers son utilisation thérapeutique.