Maladie de Charcot-Marie-Tooth associée à un variant du gène ITPR3 c.4271C>T : CMT1J

Introduction : Les maladies de Charcot-Marie-Tooth (CMT) sont une des causes les plus fréquentes de handicap neurologique. Elles incluent plusieurs formes classées selon leur phénotype, leurs caractéristiques électrophysiologiques et leur génotype.
Matériel et Méthodes : Nous présentons le cas d’une neuropathie familiale, à transmission autosomique dominante, évoluant sur 3 générations et affectant 4 individus. Elle est caractérisée par une atteinte sensitive et motrice, dont l’âge d’apparition et le phénotype varie entre les individus.
Résultats : L’électroneuromyographie documente une polyneuropathie primitivement démyélinisante, sensitivo-motrice, asymétrique, touchant les quatre membres, d’intensité variable selon les sujets. L’étude du panel de gène CMT n’a pas permis de documenter de variants communs. L’analyse du séquençage de l’exome chez le cas index a identifié un variant sur le gène ITPR3 NM_002224.4(ITPR3):c.4271C>T (p.Thr1424Met). Ce variant est retrouvé chez le fils (atteint) du cas index, et pas chez le père (non atteint).
Discussion : Le gène ITPR3 code pour un récepteur de l'inositol 1,4,5-trisphosphate qui agit en tant que médiateur de la libération du calcium intracellulaire. ITPR3 est exprimé au niveau de la région paranodale, au niveau des cellules de Schwann, communiquant avec l’axone par les gap junctions, et induirait des influx calciques rapides.
Le variant c4271C>T a été préalablement décrit comme étant vraisemblablement pathogène dans une autre famille (3 sujets) avec un pattern phénotypique relativement semblable à celui de notre famille (Schabhuttl et al, 2014). Trois autres variants pathogènes sont recensés comme responsables de neuropathies de type CMT1J. La sévérité variable du phénotype s’expliquerait par une modulation de la fonction de récepteur selon le type de mutation.
Conclusion : La maladie CMT1J est attribuable à une mutation du gène ITPR3. L’identification des gènes incriminés donne lieu à un conseil génétique pertinent, et permettrait à l’avenir de proposer un traitement par thérapie génique ciblée.