Perturbation neuroendocrinienne de la maturation sexuelle après exposition postnatale précoce au Diéthylstilbestrol ou au Bisphénol A.

Notre société fait face actuellement à un problème de santé publique grandissant lié à la production et la présence croissantes de produits chimiques synthétiques qui peuvent interférer avec notre système endocrinien. Ces substances sont appelées perturbateurs endocriniens (PEs). L’organisme en développement possède une plasticité qui lui permet la mise en place de processus d’adaptation à l’environnement qui s’exprimeront toute la vie. Le développement de nombreuses fonctions physiologiques dépend de l’action d’hormones et la perturbation précoce de cette action peut conduire au développement à long terme de maladies. Ce concept est connu sous le nom de DOHaD pour « Developmental Origins of Health and Disease ».C’est dans ce contexte que s’inscrit le but de ce travail qui vise à déterminer l’impact de l’exposition précoce à deux PEs, le diéthylstilbestrol (DES) ou le bisphénol A (BPA) sur la maturation sexuelle du rat femelle et l’implication de mécanismes neuroendocriniens. Ce travail a révélé qu’une exposition durant les cinq premiers jours de vie au DES peut à la fois avancer ou retarder l’âge de l’ouverture vaginale en fonction de la dose. C’est la 1re étude révélant un retard pubertaire suite à l’exposition au DES. De plus, ce retard est associé à une perturbation neuroendocrinienne avec une sécrétion de GnRH ralentie et une diminution de l’expression hypothalamique de la kisspeptine. Par ailleurs, nous avons également identifié que la combinaison de cette exposition postnatale au DES avec une restriction alimentaire prénatale supprime l’effet stimulant de la leptine sur la sécrétion de GnRH. Concernant le BPA, ce travail révèle également qu’en fonction de la dose, le BPA induit un retard ou une avancée de maturation sexuelle. Le retard est dû à une dose environnementale de BPA de 25 ng/kg/j qui est 160 fois inférieure au seuil de sécurité fixé par l’EFSA. Nous avons mis en évidence que ces effets sur le timing pubertaire sont associés à une perturbation de la neurotranmission GABAergique qui est également affectée dans des sens opposés en fonction de la dose de BPA. Ce modèle d’exposition au BPA nous a par ailleurs, conduit à l’identification d’un GPCR orphelin, GPR151, comme acteur potentiel du réseau des neurones à GnRH. Nous avons observé l’expression de ce récepteur dans les terminaisons des neurones à GnRH et constaté que l’expression de son ARNm augmente particulièrement au moment de l’établissement de la puberté. In vitro, la surexpression de ce récepteur dans des neurones à GnRH immortalisés augmente la libération de GnRH par ces cellules.