Influence des formes mutées d'EFHC1 (ou myoclonine 1), une protéine impliquée dans l'épilepsie myoclonique juvénile, sur la corticogenèse cérébrale

Notre laboratoire s’intéresse depuis de nombreuses années aux bases physiopathologiques des épilepsies, c’est pourquoi nous participons à un consortium international consacré à l’étude des bases génétiques des maladies épileptiques (GENESS consortium dir.: Prof AV Delgado-Escueta, LA, CA, USA). Au sein de celui-ci, nous assurons une partie de l’exploration fonctionnelle des conséquences physiopathologiques de mutations géniques détectées au cours d’études de liaison réalisées à partir de familles de patients présentant des syndromes épileptiques héréditaires. L’actuel projet concerne l’étude des propriétés du gène EFHC1, muté dans l’épilepsie myoclonique juvénile (EMJ). L'EMJ est la forme d'épilepsies généralisées génétiques la plus répandues chez le jeune enfant et l’adolescent, puisqu’elle représente de 10 à 30% des cas cliniques. Elle se caractérise par des secousses myocloniques matinales, des crises tonico-cloniques généralisées et, moins fréquemment, des absences.Dans ce travail, nous avons essayé de mieux comprendre l’effet des mutations pathologiques sur les propriétés fonctionnelles d’EFHC1. Contrairement aux protéines mutées généralement associées à l’épilepsie, la protéine EFHC1 a la particularité de ne pas coder un canal ionique mais une protéine à domaine EF-hand. Des études précédentes menées au laboratoire ont permis de montrer que cette protéine est une MAP qui s’associe au centrosome et au fuseau mitotique via les 45 premiers acides aminés de son extrémité N-terminale et qu’elle joue un rôle dans la division cellulaire et la migration tangentielle et radiaire des progéniteurs neuronaux au cours du développement fœtal.Nous avons donc étudié l’influence des quatre premières mutations associées à cette pathologie ainsi que deux polymorphismes sur localisation subcellulaire de la protéine. Nous avons montré que la protéine mutée est toujours capable de s’associer au centrosome et aux pôles du fuseau mitotique. Nous avons également pu démontrer que les mutations d’EFHC1 induisent un retard au niveau de la migration radiaire dans le cortex cérébral, de l’axonogenèse et de la dendritogenèse ainsi qu’une altération de la densité des épines dendritiques.