Développement et mise au point d'une méthode de production d'un implant intra-péritonéal destiné au traitement de l'endométriose

Le développement de formes à libération prolongée destinées à l’administration intra-péritonéale est un domaine qui, jusqu’à présent, a été relativement peu étudié, mais pour lequel il y a actuellement un intérêt croissant.L’objectif de ce travail est la mise au point d’un nouveau traitement local contre l’endométriose sous forme d’implant intra-péritonéal. Trois substances potentiellement actives ont été sélectionnées : l’anastrozole, le célécoxib et le sulindac ?Nous avons commencé notre recherche par une étude de la biocompatibilité intra-péritonéale de trois polymères : l’EVA, le PDMS et le pHEMA. Cette étude de biocompatibilité a mis en évidence l’encapsulation de ces implants « placebo » par un tissu fibreux quel que soit le polymère utilisé. Aucun signe d’inflammation n’a été trouvé.La mise au point des implants à base des principes actifs sélectionnés a nécessité le développement et la validation de méthodes analytiques rapides afin de faciliter leur utilisation en routine.Ensuite, des tests de libération in vitro sur des implants matriciels à base d’anastrozole ont été menés avec pour résultat, un « burst effect » et la libération d’une quantité décroissante de principe actif en fonction du temps. Une méthode pour comparer la perméabilité aux principes actifs des différents polymères a été mise au point en utilisant les cellules de Franz. Celles-ci nous ont permis de sélectionner les polymères intéressants pour le corps et la membrane des différents implants.Des implants réservoirs à base d’anastrozole avec une membrane en EVA ont été fabriqués et les tests in vitro ont montré une cinétique de libération proche de l’ordre 0 pendant plus de 450 jours. De la même façon, des implants à base de célécoxib avec une membrane en EVA ont été mis au point et ont montré une libération constante pendant plus de 130 jours avec un « burst effect » très faible.Pour les implants à base sulindac, le polymère sélectionné pour la membrane a été le pHEMA. Il n’a pas été possible de formuler des implants avec des membranes en pHEMA de manière reproductible. C’est pourquoi, nous avons préféré réaliser des implants matriciels avec un mélange de HEMA et MMA afin de contôler au mieux la libération du principe actif.Des études in vivo chez le rat ayant reçu des implants à base d’anastrozole ont mis en évidence des taux sériques d’anastrozole constants pendant plus de 90 jours, ce qui suggère que l’encapsulation des implants n’interfère pas avec la libération du principe actif.Enfin, un procédé de production industrielle d’implants réservoirs a été mis au point en utilisant la technique de co-extrusion. Lors de ce procédé de fabrication, quatre paramètres critiques ont été suivis :-L’épaisseur de l’implant.-La quantité de principe actif.-L’homogénéité de distribution du principe actif.-L’intégrité de la membrane.L’épaisseur de l’implant a été suivie in-line par une mesure laser.La quantité de principe actif a été suivie in-line à l’aide des spectroscopies proche infrarouge et Raman. L’homogénéité de distribution du principe actif et l’intégrité de la membrane ont été contrôlées à l’aide de méthode d’imagerie Raman.Ces développements permettent d’envisager la libération immédiate des implants sur une ligne de production utilisant ce procédé de fabrication.