Effet de la modulation de l’expression des oncogènes viraux E6 et E7 sur la production de facteurs immunitaires par les kératinocytes transformés par HPV16

Le cancer du col utérin est précédé par des lésions prénéoplasiques. Celles-ci sont associées dans plus de 95% des cas à une infection par un papillomavirus (HPV). Un phénomène fréquent durant la cancérogenèse cervicale est l'intégration du génome d’un HPV oncogène dans l’ADN cellulaire. Celle-ci entraîne une expression sélective de gènes codant pour des oncoprotéines virales (appelées E6 et E7) capables d'inactiver les produits de certains gènes suppresseurs de tumeurs (p53, p21, pRb) ou d’interagir avec d’autres protéines cellulaires impliquées dans le contrôle du cycle cellulaire. Des travaux antérieurs du laboratoire d’accueil suggèrent que le développement du cancer du col utérin est associé à une faible capacité de présentation d’antigènes au système immunitaire, comme le démontre la rareté et le déficit fonctionnel des cellules de Langerhans (LC, cellules dendritiques ayant une fonction professionnelle de présentation antigénique au niveau de la peau et des muqueuses) dans les lésions (pré)cancéreuses cervicales. Ces altérations pourraient empêcher une réponse immunitaire efficace et faciliter la persistance du virus ainsi que la progression tumorale. Il est actuellement bien admis que les kératinocytes (cellules cibles de l’infection par HPV) sont susceptibles d’influencer les réactions immunitaires au niveau de la peau et des muqueuses épidermoïdes par l’intermédiaire de facteurs solubles, les chémokines (CCL20, contrôlant l’infiltration des LC immatures au sein de l’épithélium) ou de contacts membranaires (E-cadhérine). Les kératinocytes infectés par HPV pourraient se différencier des cellules normales pour la production de ces facteurs, ce qui pourrait contribuer aux altérations des cellules de Langerhans/cellules dendritiques (LC/DC) observées dans les lésions (pré)cancéreuses cervicales. Le fait que la molécule d’adhésion E-cadhérine intervienne dans l’attachement des LC aux kératinocytes suggère l’importance de cette molécule d’adhésion dans la rétention des CL au sein de l’épithélium cervical. Les objectifs de ce travail ont été d’étudier l’influence des oncogènes viraux sur l’expression de facteurs immunitaires et d’examiner les conséquences de l’inhibition de E6 et de E7 sur l’expression de la E-cadhérine et de CCL20, qui jouent un rôle important dans l’immunosurveillance au niveau des épithélia via leur action sur les cellules de Langerhans.En accord avec notre hypothèse, nous avons montré une diminution de l’expression de la E-cadhérine dans les lésions (pré)néoplasiques du col par rapport à l’épithélium exocervical normal (Hubert et coll. 2005). Par des expériences d’ARN interférence (siRNA), nous avons également démontré l’implication de l’oncoprotéine virale E7 dans l’inhibition de l’expression de la E-cadhérine membranaire (Caberg et coll. 2008) et l’implication des oncoprotéines virales E6 et E7 dans la diminution de la sécrétion de la chémokine CCL20 dans des kératinocytes transformés par HPV16 (Caberg et coll. 2008).