Abstract :
[fr] La formation de néo-vaisseaux sanguins est un processus impliqué dans de nombreuses pathologies, telles que le développement de carcinomes cutanés et la néo-vascularisation choroïdienne caractéristique de la forme exsudative de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). Dans ces deux cas, l’activation du réseau vasculaire est un facteur de mauvais pronostic. L’analogie entre ces deux pathologies est renforcée par le développement récent d’approches thérapeutiques anti-angiogènes. Ces approches ciblent principalement le VEGF et les molécules associées. Malgré l’efficacité de ces molécules sur la pathologie ciblée, leur administration systémique engendre des effets secondaires non négligeables. Notre travail a pour but d’étudier l’implication d’autres acteurs moléculaires dans ces pathologies, en vue de développer des stratégies thérapeutiques alternatives ou complémentaires.Parmi les principales molécules impliquées lors de l’angiogenèse, les protéases et leurs inhibiteurs sont des cibles potentielles pour le développement de nouveaux traitements. Il était initialement admis que les protéases (MMPs, protéases à sérine) sont des facteurs pro-angiogènes et leurs inhibiteurs (TIMPs, PAI-1) des facteurs anti-angiogènes. Dans ce contexte, l’hypothèse thérapeutique évidente était d’inhiber les protéases et de protéger ou d’activer leurs inhibiteurs. Cependant, lorsque nous avons entamé ce travail, ce concept a été remis en question. En effet, un niveau élevé de PAI-1 a été détecté dans de nombreux cancers et représente un facteur de mauvais pronostic. Par ailleurs, les inhibiteurs des MMPs n’ont présenté aucun effet lors d’essais cliniques, certains stimulant même la croissance tumorale. Il est important de noter que ces premiers inhibiteurs étaient des inhibiteurs à large spectre bloquant l’action non seulement des MMPs, mais aussi des membres de familles proches. Une détection fine des rôles joués par les MMPs et l’inhibiteur PAI-1 s’est avérée indispensable. Nous avons, dès lors, focalisé notre travail sur deux thèmes : l’étude de PAI-1 et l’étude du rôle individuel de quelques MMPs. Il a précédemment été démontré que l’inhibiteur PAI-1 exerce un rôle pro-angiogène lors du développement de carcinomes cutanés et de néo-vascularisation choroïdienne. PAI-1 exerce donc un effet paradoxal et complexe sur l’angiogenèse. Bien que le rôle de PAI-1 au cours de l’angiogenèse bourgeonnante était bien documenté, son implication au cours de la vasculogenèse n’était pas connue. Nos résultats démontrent que le développement des carcinomes cutanés nécessite la migration des cellules stromales adjacentes aux cellules tumorales. Par contre, la néo-vascularisation choroïdienne, également dépendante de PAI-1, requiert le recrutement des cellules issues de la moelle osseuse.Publications 1 et 2. La seconde partie de notre travail est consacrée aux métalloprotéinases matricielles. Nos résultats montrent les rôles opposés ou synergiques des MMPs. Les MMP-2 et -9 sont des protéases pro-angiogènes agissant de concert au cours de l’invasion des carcinomes. A l’opposé, la MMP-19 exerce une fonction anti-angiogène et nos travaux suggèrent que cette MMP contribuerait à la stabilité des vaisseaux matures et au maintien physiologique des tissus, son expression étant diminuée lors de l’invasion tumorale.Publications 3, 4 et 5.
