Implication des Métalloprotéinases Matricielles Membranaires (MT-MMPs) dans la protéolyse péricellulaire contrôlant la croissance et la vascularisation tumorale

Initialement, la vision restreinte des MMPs en tant que de simples « destructeurs » de la matrice extracellulaire avait largement sous-estimé l’importance et la diversité de leurs contributions aux différentes étapes de la progression tumorale et de la dissémination métastatique. Ces dernières années, les fonctions complexes des MMPs dans la progression tumorale ont été renforcées par la découverte de nombreux nouveaux substrats dégradés, clivés ou activés par les MMPs, incluant non seulement des composants de la matrice extracellulaire mais aussi des récepteurs, des molécules d’adhésion et de nombreuses molécules potentiellement bioactives. La complexité et la diversité de l’action des MMPs dans la progression tumorale fournissent certaines explications quant à « l’échecthérapeutique » de l’inhibition des MMPs dans les études cliniques decancers humains. Une compréhension complète et spécifique de la biologiede chaque MMP est néanmoins requise avant de les considérer à nouveaucomme des cibles thérapeutiques contre le cancer ou d’autres pathologies.Les travaux réalisés dans le cadre de ce doctorat ont contribué à lacompréhension des mécanismes moléculaires impliquant la MT1-MMP dansla croissance et l’angiogenèse tumorale et ont identifié, pour la première fois,une implication de la MT4-MMP dans la croissance tumorale et la dissémination métastatique du cancer du sein. Malgré sa faible activité de dégradation de la matrice extracellulaire, cette protéase à lien glycosylphosphatidyl inositol pourrait promouvoir la progression tumorale en affectant la structure des vaisseaux sanguins intratumoraux.