Développement de vecteurs polymères de type polyplexes à base de nouveaux polymères cationiques biodégradables de type polycarbonates et de siRNA dirigés spécifiquement contre des histones déacétylases

Dans le cadre du traitement de nombreuses pathologies comme le cancer, l’administration de siRNA à des fins thérapeutiques est une approche prometteuse. Administré seul, le siRNA n’est cependant pas capable d’atteindre le cytoplasme des cellules cibles, en raison de sa dégradation rapide par les nucléases et de son incapacité à franchir les membranes cellulaires. Pour le protéger et le conduire jusqu’à son lieu d’action, nous avons développé des vecteurs de siRNA de type polyplexes à base de polymères polycarbonates aliphatiques. L’influence de la structure (linéaire, ramifié), de la masse moléculaire, de la présence de différentes fonctions (guanidine, morpholine) et de l’ajout d’un groupement hydrophobe sur les polymères a été évaluée quant à leur capacité à former des nanoparticules pouvant administrer du siRNA dirigé spécifiquement contre les histones déacétylases (HDAC). Cette famille d’enzymes composée de 18 membres est surexprimée dans de nombreux tissus tumoraux et certaines d’entre elles, telles que l’HDAC5, constituent une cible thérapeutique intéressante dans le traitement antitumoral. Avec un polymère d’une masse moléculaire supérieure à 10 kDa comprenant une chaine hydrophobe et une combinaison de fonctions morpholines et guanidines dans un rapport supérieur à 1, les nanoparticules formées ont permis in vitro, de diminuer l’expression de l’ARNm ciblé dans les cellules cancéreuses et par conséquent de conduire à l’effet anti-prolifératif induit par l’absence de la protéine HDAC5.Afin d‘optimiser l’efficacité des polyplexes destinés à être administrés par la voie intraveineuse (IV), des chaines de polyéthylène glycol (PEG) ont été greffées à la structure de ce polymère. L’ajout de PEG a pour but de limiter l’adsorption des protéines plasmatiques et d’augmenter la furtivité des polyplexes par rapport au système immunitaire. Ces propriétés devraient augmenter le temps de demi-vie des polyplexes dans la circulation et augmenter les chances d’accumulation au niveau tumoral par ciblage passif. En plus de la PEGylation, une alternative a été testée. L’acide hyaluronique a ainsi été utilisé à la place des PEG pour recouvrir la surface cationique des polyplexes. En plus des effets précédemment décrits pour le PEG, l’acide hyaluronique devrait également favoriser le ciblage actif de la tumeur ainsi que l’endocytose grâce à son potentiel rôle de ligand d’adressage par interaction avec son récepteur CD44.Ces modifications ont été réalisées dans le but d’obtenir une formulation capable d’administrer efficacement du siRNA dirigé contre une histone déacétylase, après une administration par la voie IV.