Abstract :
[fr] Ce travail s’inscrit dans le cadre d’une convention « action de recherche concertée » dont le thème est « La ségrégation et la compaction de poudres et de matières granulaires ». L’étude de la cinétique d’obtention de mélanges homogènes destinés à la compression directe s’inscrit parfaitement dans le cadre de ce programme de recherche.Le mélange de poudre est une étape critique lors de la fabrication d’une forme solide unitaire. La qualité du mélange va conditionner d’emblée la qualité du produit fini. Il est également indispensable que ce mélange reste homogène tout au long du processus de fabrication car l’uniformité de teneur en substance active doit être assurée au sein du lot de produit fini.Habituellement, pour s’assurer de l’homogénéité du mélange, des prélèvements à l’aide d’une sonde d’échantillonnage sont réalisés. Les échantillons prélevés sont ensuite dosés afin de s’assurer de la bonne répartition du principe actif dans chacun d’entre eux. Cependant, ces méthodes conventionnelles de détermination de l’homogénéité posent parfois des problèmes d’ordre technique et statistique.Le développement actuel de méthodes de mesure en ligne, non invasives, devrait permettre une meilleure définition et un meilleur contrôle de l’homogénéité en vue de la validation du procédé de mélange.Parmi ces méthodes de mesure en ligne, plusieurs techniques de spectroscopie vibrationnelle occupent une place de choix. C’est le cas notamment de la spectroscopie Proche Infrarouge (PIR) qui a connu un essor important dans le milieu pharmaceutique ces dernières années. L’usage de fibres optiques n’y est pas étranger puisque grâce à ces matériaux, il est possible d’aller chercher l’information sur la chaîne de production permettant de nombreuses analyses en ligne. De plus, les progrès de l’informatique et l’apparition de la chimiométrie ont fourni de nouveaux outils pour extraire l’information utile présente dans les données spectrales, rendant la spectroscopie PIR plus efficace.Une des nombreuses applications de la spectroscopie PIR est l’étude de l’homogénéité de mélange de solides divisés. Dès lors, avec la collaboration des sociétés GEA-Collette et Bruker Optics, un mélangeur-granulateur a été équipé d’une sonde reliée par des fibres optiques à un spectromètre PIR. Cet équipement permet de réaliser des mesures au sein même de la cuve du mélangeur.Parallèlement à cette étude en ligne de la cinétique de mélange, le dosage de la substance active dans des comprimés peut être utilisé pour s’assurer de la conservation de l’homogénéité du mélange au cours du processus de production. La spectroscopie PIR est également un outil performant pour cette application.L’objectif de ce travail est d’étudier la cinétique de mélanges de poudres pour compression directe et de contrôler l’uniformité de teneur en substance active du produit fini par l’utilisation de la spectroscopie PIR.Pour débuter notre étude, un modèle simple a été choisi, à savoir le mélange binaire faiblement dosé renfermant 1% de riboflavine comme traceur actif et 99% de cellulose microcristalline comme excipient liant-diluant. Une étude préliminaire a été réalisée à l’aide des méthodes conventionnelles de prélèvements afin de mettre en évidence les paramètres les plus influents sur l’homogénéité de mélange. Au cours de cette étude, la planification expérimentale a permis de démontrer que la vitesse et le temps d’agitation avaient une influence sur la cinétique du mélange. Le coefficient de variation de la teneur en principe actif de chaque prélèvement diminue lorsque la vitesse et le temps d’agitation augmentent.Des comprimés ont été produits à partir des mélanges utilisés dans ce plan d’expériences et leur uniformité de teneur de riboflavine dans ces comprimés a été mesurée. Les coefficients de variation de la teneur en riboflavine calculés sur les comprimés sont souvent inférieurs à ceux obtenus à partir des teneurs des prélèvements réalisés au sein du même mélange à l’aide de la canne apicale. La technique de prélèvement peut donc, dans certains cas, donner une évaluation plutôt pessimiste de la qualité de mélange.Suite à l’analyse de ces résultats, nous avons mis en oeuvre une technique non invasive pour la détermination du point de fin de mélange. La spectroscopie PIR a été utilisée pour l’analyse de mélanges réalisés à différentes vitesses d’agitation comme cela avait été réalisé au cours de l’étude préliminaire. Les résultats confirment ce qui avait été décrit au cours de l’étude préliminaire : la vitesse d’agitation influence significativement le temps nécessaire à l’obtention du point de fin de mélange.Ensuite, la spectroscopie PIR a été utilisée comme outil d’analyse en ligne afin d’évaluer l’influence de la nature des différents constituants du mélange binaire sur le temps nécessaire à l’obtention du point de fin de mélange. La planification expérimentale a également été utilisée lors de ce travail. Il apparaît que le point de fin de mélange peut être corrélé aux propriétés d’écoulement du mélange, quand la vitesse d’agitation est fixée à son niveau le plus bas.Une fois le contrôle en ligne réalisé, nous avons mis au point une technique non destructive de détermination de l’uniformité de teneur de la riboflavine dans les comprimés. La spectrophotométrie PIR a été utilisée en mode transmission pour l’analyse des comprimés issus de la compression directe de certains mélanges réalisés au cours du plan d’expériences précédent. Le spectrophotomètre PIR a été calibré à l’aide d’une méthode spectrophotométrique UV-Visible de référence. Le modèle obtenu par la régression des moindres carrés partiels a été validé. Les résultats prédits à l’aide de ce modèle ont été comparés par l’analyse statistique de Bland et Altman à ceux obtenus à l’aide de la technique de référence.La deuxième partie de notre travail consiste à étudier l’homogénéité d’un mélange plus complexe pour compression directe à base de diltiazem HCl en utilisant à nouveau la spectroscopie PIR. Une série d’expériences a été réalisée afin d’étudier l’influence de paramètres tels que la concentration en principe actif, la vitesse d’agitation et la nature du prétraitement mathématique des spectres sur l’obtention du point de fin de mélange. Une optimisation des différents paramètres a été réalisée. Il apparaît que le point de fin de mélange est atteint d’autant plus rapidement que la vitesse et que la concentration en principe actif augmentent. Le prétraitement mathématique des spectres est indispensable avant l’analyse de ceux-ci, mais il n’existe pas de différence significative entre les différents types de prétraitements mathématiques. Les conditions optimales définies par le modèle ont été répétées afin de contrôler la robustesse du modèle choisi.Nous avons également procédé au dosage de comprimés issus du mélange à base de diltiazem par la spectrophotométrie PIR. L’objectif de ce travail a été de valider la méthode de dosage PIR, mais également de valider l’ensemble du procédé de production de ces comprimés. Dans ce but, trois lots par concentration en diltiazem ont été fabriqués et dosés à l’aide du modèle PIR validé et comparé à une méthode de référence. L’analyse des différents lots a permis de valider l’ensemble du processus de fabrication.La spectrophotométrie PIR semble un outil approprié pour la validation de l’ensemble du processus de fabrication. Enfin, dans la dernière partie de notre travail, nous avons voulu évaluer l’application de la technique de contrôle en ligne de l’homogénéité de mélange à l’échelle industrielle. Une collaboration avec UCB Pharma a permis d’équiper un mélangeur Ruberg® de 400 litres à l’aide d’une sonde PIR. Les résultats obtenus semblent prometteurs, mais il conviendrait toutefois d’approfondir ces essais afin de valider l’utilisation de la technique PIR à l’échelle industrielle.
