Abstract :
[en] Several epidemiological, clinical and experimental studies reported the key role of impaired energy metabolism in cancer. This has led us to study methylglyoxal (MG), a glycolysis by-product. This highly reactive dicarbonyl metabolite contributes to the formation of advanced glycation end products (adducts) involved in the development and progression of many diseases such as diabetes and premature aging. Through glycation process, MG modifies the function and/or the stability of proteins, lipids and DNA. All these effects are grouped under the term « carbonyl stress ». In order to limit these molecular damages, cells have developed a mechanism for effective MG detoxification composed of two enzymes, the glyoxalases 1 and 2. These enzymes convert MG into D-lactate in presence of reduced glutathione. Similar to oxidative stress, which is well-known to be involved in tumor development, cancer cells could benefit from carbonyl stress to promote tumorigenesis. In a descriptive study using a large cohort of breast adenocarcinoma, we have first demonstrated a strong accumulation of argpyrimidine adducts in cancer cells compared to non-tumoral tissue. These latter results suggest the potential involvement of MG in the development of breast cancers. Several recent studies have established a link between glucose metabolism and the transcription cofactor Yes-associated protein (YAP). In a second study, we demonstrated that MG induces nuclear accumulation of YAP in breast cancer cells through the glycation of the chaperone protein, heat shock protein 90. The nuclear accumulation of this oncoprotein has been correlated with both tumor progression and metastatic dissemination in vivo. In the continuity of this work, we have identified a pro-metastatic gene signature in breast cancer cells displaying a high carbonyl stress. Ongoing experiments will help to better understand the role of carbonyl stress in cancer progression and could lead to innovative and original anti-cancer therapeutic approach.
[fr] De nombreuses études épidémiologiques, cliniques et expérimentales démontrant le rôle clé de l’altération du métabolisme énergétique dans le cancer nous ont conduits à l’étude d’une molécule dérivant de la glycolyse : le méthylglyoxal (MG). Ce dicarbonyl hautement réactif contribue à la formation des produits terminaux de glycation avancée (adduits) impliqués dans le développement et l’aggravation de nombreuses pathologies comme le diabète et le vieillissement prématuré. Le MG inflige des glycations modifiant la fonction et/ou la stabilité des protéines, des lipides et de l’ADN. Tous ces effets sont regroupés sous le terme de « stress carbonyle ». Pour limiter ces agressions moléculaires, la cellule a mis en place un mécanisme enzymatique de détoxification efficace du MG, les glyoxalases 1 et 2. Ces enzymes transforment, en présence de glutathion réduit, le MG en D-lactate qui est inoffensif pour la cellule. A l’instar du stress oxydant, dont l’implication dans le développement tumoral n’est plus à démontrer, les cellules cancéreuses pourraient tirer profit du stress carbonyle pour promouvoir la tumorigenèse. Lors de notre première étude immunohistologique sur une large cohorte d’adénocarcinomes de sein, nous avons mis en évidence une forte accumulation d’adduits argpyrimidine dans les cellules cancéreuses par rapport aux tissus sains associés. Ces résultats suggèrent la participation du MG dans le développement des cancers mammaires. Plusieurs études récentes ont établi un lien entre le métabolisme du glucose et le co-facteur de transcription Yes-associated Protein (YAP). Lors de notre seconde étude, nous avons démontré que le MG entraine une accumulation nucléaire de YAP dans les cellules cancéreuses mammaires via la glycation de la heat shock protein 90. L’accumulation nucléaire de cette oncoprotéine a été corrélée à une augmentation de la croissance tumorale et au développement de métastases in vivo. Dans la continuité de ces travaux, nous avons identifié une signature de gènes pro-métastatiques au sein de cellules cancéreuses mammaires présentant un haut stress carbonyle. Des travaux en cours permettront de mieux comprendre le rôle du MG au cours de la progression cancéreuse et métastatique. Enfin, l’étude de l’implication du stress carbonyle dans le développement et la progression des cancers pourrait aboutir à une approche thérapeutique anti-cancéreuse innovante et originale.
