Abstract :
[en] Conception, synthèse et évaluation pharmacologique d’analogues originaux du cromakalim en tant qu’activateurs des canaux potassiques ATP-dépendants Les canaux potassiques sensibles à l’ATP (canaux KATP) sont des structures transmembranaires impliquées dans le passage des ions potassium de l’intérieur vers l’extérieur de la cellule. Ils jouent un rôle essentiel dans le contrôle du potentiel membranaire des cellules excitables et sont donc impliqués dans la régulation de nombreux processus physiologiques tels que la sécrétion d’insuline au niveau des cellules B pancréatiques ou encore le contrôle du tonus des muscles lisses.Certaines molécules, notées PCOs (« Potassium Channel Openers »), sont capables d’induire l’ouverture des canaux KATP. Les potentialités thérapeutiques de tels composés sont nombreuses pour autant que l’on dispose de produits puissants et sélectifs envers un tissu donné de manière à éviter les effets indésirables. Les PCOs présentant une réelle sélectivité pour le tissu pancréatique sont susceptibles d’être développés en tant que nouveaux agents thérapeutiques dans le cadre, notamment, du traitement de l’hyperinsulinémie, du diabète et de l’obésité. Nos recherches visent à développer des molécules analogues au (±)-cromakalim capables d’activer sélectivement les canaux KATP des cellules B pancréatiques.Les précédents travaux entrepris au sein du laboratoire visant à identifier de nouveaux PCOs sélectifs des cellules B-pancréatiques ont permis la synthèse d’analogues du (±)-cromakalim Certains se sont montrés très puissants et sélectifs des cellules B pancréatiques. Cette thèse s’inscrit dans la continuité de ces recherches et poursuit les pharmacomodulations autour du noyau cromane afin de développer des analogues originaux du (±)-cromakalim plus puissants et plus sélectifs de la cellule B pancréatique tout en améliorant leurs propriétés physico-chimiques et en particulier leur hydrosolubilité. Nous avons tout d’abord exploré trois groupements potentiellement plus polaires en replacement de l’atome d’halogène de la position 6 du noyau cromane. Lors de cette première exploration, nous avons également évalué pharmacologiquement un intermédiaire de synthèse. Ensuite, vu les résultats prometteurs obtenus avec les molécules de première génération portant un groupement tert-butyloxycarbonylamino (-NHCOOC(CH3)3) nous ont conduit à explorer l’influence de la présence d’une fonction carbamate et de son encombrement stérique. Les résultats pharmacologiques obtenus avec les composés de seconde génération furent particulièrement intéressant. Un de ces composés fut choisi afin de déterminer le mécanisme d’action de ces analogues.Par la suite, les molécules synthétisées possédant un centre chiral en position 4 du noyau benzopyrane et se présentant donc toutes sous forme d’un mélange racémique des deux énantiomères, nous avons réalisé la synthèse des énantiomères pures de la molécule de deuxième génération la plus intéressante afin d’étudier l’influence de la stéréochimie sur l’activité pancréatique et vasculaire de ces composés. Pour compléter l’étude de ce centre chiral, la synthèse de benzoxazines fut réalisée en vue de supprimer le carbone chiral en position 4. Ce remplacement de l’atome de carbone en positon 4 par un atome d’azote fut lui aussi envisagé comme une amélioration possible de l’hydrosolubilité de nos molécules.Finalement, afin d’évaluer l’influence de différents groupements potentiellement plus polaires non encore étudiés, nous avons réalisé la synthèse de molécules portant sur la position 6 un groupement méthanesulfonamide ou éthanesulfonamide. Nous avons également étudié l’influence de l’introduction d’un atome de fluor sur le cycle benzénique de la phénylthiourée ou de la phénylurée ainsi que sur le noyau benzopyrane en position 6.Les résultats obtenus avec ces molécules originales testées sur différents modèles pharmacologiques in vitro sont très prometteurs. Plusieurs produits élaborés au cours de ce travail se sont révélés être de puissants inhibiteurs de la sécrétion d’insuline et certains d’entre eux exprimaient une nette sélectivité d’action en faveur du tissu. Il apparaît donc clairement que les modifications structurales autour de la position 6 du noyau cromane du (±)-cromakalim, peuvent fortement influencer le profil d’activité pharmacologique de ces composés. De plus, les expérimentations radioisotopiques réalisées afin de déterminer le mécanisme d’action de ces analogues originaux du cromakalim confirment que ceux-ci agissent principalement comme activateurs des canaux potassiques ATP-dépendants. Les résultats pharmacologiques générés au cours de ce travail nous encouragent à poursuivre les pharmacomodulations entamées autour du (±)-cromakalim afin d’accroître tant l’activité que la sélectivité tissulaire de nos molécules. Les axes de recherche chimiques pour l’avenir sont nombreux et variés car le noyau benzopyrane est encore loin d’être épuisé.
