Immunology; Allo-HSCT; Systems vaccinology; BNT162b2
Abstract :
[en] Allogeneic Hematopoietic Stem Cell transplantation (allo-HSCT) is the best treatment option for patients affected by different kinds of blood diseases, especially malignancy. It consists in the graft of new hematopoietic stem cells (HSCs) from a selected donor into a receiver so to create a new healthy hematologic compartment. Allo-HSCT induces long-lasting immunosuppression (several months to years) due to (1) the destruction of the immune system of the recipient by myelotoxic conditioning and (2) graft-versus host reactions. This is particularly the case in patients who experience chronic GVHD (cGVHD).
As a consequence of immune depression, infection of allo-HSCT recipients with SARS-CoV-2 causes severe forms of COVID-19 more frequently than in healthy individuals. In such context, protecting allo-HSCT recipients with vaccination against SARS-CoV-2 would be the most effective way. Nevertheless, the immune depression experienced by allo-HSCT patients also make vaccination less effective. The aim of this thesis was to assess the immunogenicity of BNT162b2 mRNA vaccine in a prospective phase IV study which included 50 allo-HSCT patients and to identify new predictors of response to the vaccine by systems vaccinology.
We first reported the data from the first 40 patients included and observed that allo-HSCT patients had significantly lower serological responses to two doses of the BNT162b2 vaccine than healthy subjects, and that cGVHD was a major predictor of low antibody (Ab) titers. Nevertheless, the administration of a booster third dose improved the serological response rate so that most allo-HSCT recipients had detectable binding and neutralizing Abs against the SARS-CoV-2 Spike protein from delta and omicron variants with a three-dose vaccine schedule. In the systems vaccinology part of the study, we reported the observation that the third dose of the vaccine resulted in a higher activation of the innate immune system in respect to the first dose. In contrast to what has been reported in healthy subjects, the intensity of the innate immune response did not correlate with the serological response to the vaccine in allo-HSCT patients. Indeed, high IL-15 levels, high IP-10/CXCL10 levels and enrichment in BTMs related to antiviral response and dendritic cell activation at baseline were associated with lower serological responses. Instead, low BAFF levels, high frequencies of B cells (switched memory B cells, in particular) and upregulation of several “enriched in B cells” blood transcriptomic modules (BTM) at baseline (i.e. day 0 of the study) were associated with higher serological responses after the first two doses of the vaccine. [fr] La greffe de cellules souches hématopoïétiques est la meilleure option de traitement pour les patients atteints de différents types de maladies du sang, et particulièrement de cancers hématologiques. Elle consiste à greffer de nouvelles cellules souches hématopoïétiques (CSH) provenant d'un donneur sélectionné pour créer un nouveau compartiment hématologique sain chez le receveur. Cependant, cette greffe induit une immunosuppression de longue durée (de plusieurs mois à des années) en raison de (1) la destruction du système immunitaire du receveur par un régime pharmacologique myélotoxique donné avant la greffe et (2) des réactions du greffon contre l’hôte. C'est particulièrement le cas chez les patients souffrant de la maladie du Greffon contre l’Hôte (GVH) chronique.
En raison de cette dépression immunitaire, l’infection par le virus SRAS-CoV-2 des patients qui ont subi une greffe de CSH provoque plus fréquemment des formes graves de COVID-19 que chez les individus en bonne santé. Dans un tel contexte, protéger les receveurs d’allo-HSCT par une vaccination serait le moyen le plus efficace. Néanmoins, la dépression immunitaire présente chez les patients greffés rend la vaccination également moins efficace. L'objectif de cette thèse était d'évaluer l'immunogénicité du vaccin à ARNm BNT162b2 dans une étude prospective de phase IV ayant inclus 50 patients allogreffés et d'identifier de nouveaux prédicteurs de la réponse au vaccin à travers une approche de vaccinologie des systèmes.
Nous avons d’abord rapporté les données observées chez les 40 premiers patients inclus et avons observé que les patients greffés présentaient des réponses sérologiques significativement plus faibles après deux doses du vaccin BNT162b2 que les sujets sains, et que les patients atteints par GVH chronique avaient le taux d’anticorps (Abs) le plus faible. Néanmoins, nous avons aussi observé que l'administration d'une troisième dose du vaccin améliorait la réponse sérologique et que la plupart des patients greffés avaient des anticorps totaux et neutralisants détectables contre la protéine Spike du SRAS-CoV-2 des variants delta et omicron. Dans l’étude de vaccinologie des systèmes, nous avons observé que la troisième dose du vaccin entraîne une activation plus élevée du système immunitaire inné par rapport à la première dose. Contrairement à ce qui a été rapporté chez les sujets sains, l’intensité de cette réponse n’est pas corrélée au titre d’anticorps chez les patients allo-HSCT. En effet, des taux élevés d’IL-15 et d’IP-10/CXCL10, et un enrichissement de modules de transcription liés à la réponse antivirale et à l’activation des cellules dendritiques étaient associés à des réponses sérologiques plus faibles au jour 0 de l’étude. En revanche, de faibles niveaux de BAFF, une fréquence élevée de lymphocytes B (memory switched B cells, en particulier) et un enrichissement des modules transcriptomiques (BTM) liés aux cellules B au jour 0 étaient associés à une réponse sérologique après les 2 premières doses du vaccin.
Research center :
GIGA-I3 - Giga-Infection, Immunity and Inflammation - ULiège
Contribution to the study of the immune response to the BNT162b2 vaccine in allogeneic hematopoietic stem cell transplant
Defense date :
23 February 2024
Number of pages :
203
Institution :
ULg - Université de Liège [Medicine], Liège, Belgium
Degree :
Doctorate
Promotor :
Baron, Frédéric ; Centre Hospitalier Universitaire de Liège - CHU > > Service d'hématologie clinique ; Université de Liège - ULiège > Département des sciences cliniques ; Université de Liège - ULiège > GIGA > GIGA I3 - Hematology
Ehx, Grégory ; Université de Liège - ULiège > Département des sciences cliniques ; Université de Liège - ULiège > GIGA > GIGA I3 - Hematology
President :
Desmet, Christophe ; Université de Liège - ULiège > GIGA > GIGA I3 - Cellular and Molecular Immunology ; Université de Liège - ULiège > Département des sciences fonctionnelles (DSF) ; Université de Liège - ULiège > Département des sciences cliniques
Secretary :
Rahmouni, Souad ; Université de Liège - ULiège > GIGA > GIGA Medical Genomics - Unit of Animal Genomics ; Université de Liège - ULiège > Département des sciences biomédicales et précliniques
Jury member :
Gillet, Laurent ; Université de Liège - ULiège > Département des maladies infectieuses et parasitaires (DMI) > Vaccinologie vétérinaire ; Université de Liège - ULiège > Département des maladies infectieuses et parasitaires (DMI) ; Université de Liège - ULiège > Fundamental and Applied Research for Animals and Health (FARAH) > FARAH: Santé publique vétérinaire
Baron-Humblet, Stéphanie ; Université de Liège - ULiège > Département des sciences cliniques > GIGA-R : Hématologie
Edward Carr; UCL - University College London [GB] > Department of Renal Medicine > Royal Free Hospital, Rowland Hill Street, London, UK ; The Francis Crick Institute > London NW1 1AT, UK
Tessa Kerre; UZ Gent - Universitair Ziekenhuis Gent [BE] > Department of Hematology ; UGent - Universiteit Gent [BE] > Faculty of Medicine and Health Sciences
Name of the research project :
Impact of the immune system on response to COVID-19 vaccine in allogeneic stem cell recipients
Funders :
Sciensano [BE] F.R.S.-FNRS - Fonds de la Recherche Scientifique [BE] Télévie [BE] ULg - Université de Liège [BE] Fondation contre le Cancer [BE] Fondation Léon Fredericq [BE]
