Abstract :
[fr] Le sepsis est responsable d’une morbi-mortalité importante en soins intensifs, en ce compris celle qui est engendrée par une consommation importante d’antibiotiques. Le patient critique est celui qui génère le plus de prescriptions d’antimicrobiens. Alors que les recommandations internationales préconisent l’administration empirique d’une antibiothérapie de large spectre dans un délai de 1-3h maximum, afin de réduire la mortalité liée au sepsis, des études ont montré que jusqu’à 50% de patients séjournant en soins intensifs pour sepsis recevaient indûment des antibactériens, sans qu’aucune infection n’ait été confirmée. Les intensivistes doivent s’attacher à intégrer dans leur algorithme thérapeutique quotidien des outils de stewardship antibiotique afin de réduire la pression de sélection, les coûts et les effets secondaires liés aux médicaments, tous engendrés par la surconsommation antibiotique. Parmi ces outils, il y a la prédiction et le diagnostic précis du sepsis de manière à initier les antimicrobiens uniquement chez les patients les plus à même d’en bénéficier. D’autre part, au plan thérapeutique, il est recommandé d’avoir une connaissance adéquate des caractéristiques pharmacocinétiques des antibactériens utilisés afin d’adapter la posologie et le timing d’administration aux caractéristiques cliniques du patient, ce qui favorise à la fois l’efficacité clinique mais aussi l’écologie individuelle et collective.
Dans le chapitre 2, nous avons étudié des biomarqueurs de la réponse de l’hôte à l’infection (en ce qui concerne la procalcitonine, pour le volet diagnostique) et au mécanisme lésionnel (en ce qui concerne les marqueurs de surface leucocytaires et plaquettaires, pour le volet prédiction).
Il est établi que des mécanismes lésionnels tels que la brûlure, la chirurgie lourde et le traumatisme étendu peuvent entraîner un état d’immunosuppression prédisposant au sepsis. La majorité des études réalisées jusqu’ici, portant sur un nombre limité de marqueurs, a démontré un état de déficit fonctionnel des monocytes (mHLA-DR bas) ou une élévation des lymphocytes Tregs, dans un délai variable après l’événement déclencheur. Nous avons étudié 63 marqueurs leucocytaires, ciblant 7 sous-types cellulaires, dans une démarche prospective de monitoring à J1 et J3 de l’admission en USI de patients lésés
(opérés du cœur, traumatisés, ayant subi un AVC) afin de déterminer si un changement de phénotype pouvait s’avérer prédictif de la survenue d’un sepsis. Nous avons montré que le fait d’avoir un haut taux de monocytes et une faible expression de L-selectin sur ceux-ci à l’admission ainsi qu’un m-HLA-DR bas 48h après l’admission, était associé à un plus haut risque de survenue de sepsis endéans la première semaine de séjour à l’USI.
En ce qui concerne les marqueurs plaquettaires, des études précliniques ont démontré l’influence des plaquettes dans la réponse innée et adaptative à l’infection. En ce qui concerne la prédisposition au sepsis, rien n’a été démontré. Nous avons étudié deux marqueurs d’activation plaquettaire, la P-selectin (dégranulation) et la liaison du fibrinogène (Fg-binding) dans la cohorte de patients critiques sus-jacente. Nous avons démontré que le niveau de Fg-binding (>50%) associé à un SOFA score élevé (>8) permettait d’identifier les patients présentant un risque de sepsis secondaire élevé (87%). Nous en concluons que l’activation plaquettaire secondaire à un mécanisme lésionnel pourrait altérer la capacité des plaquettes à identifier des composants bactériens tels que les. ligands d’αIIbβ3 et inhiber secondairement le recrutement de cellules immunitaires au site infectieux. D’autre part, nous n’avons pas trouvé d’association entre l’usage préalable d’aspirine par les patients et leur niveau d’activation plaquettaire ou un effet protecteur contre le sepsis. Ceci suggère que l’activation plaquettaire chez le patient avec un mécanisme lésionnel critique survient indépendamment de la production de TXA2.
Pour le volet diagnostique, nous avons étudié la procalcitonine (PCT) qui est une pré- hormone ubiquitaire qui est sécrétée de façon non spécifique, dans une série de maladies inflammatoires (cancer, pancréatite, brûlures..). En routine clinique, sa cinétique intéressante par rapport à la CRP a permis son implémentation comme biomarqueur dans le sepsis, entre autres pour conforter le diagnostic et limiter l’initiation de l’antibiothérapie aux patients qui sont les plus susceptibles d’en bénéficier. Nous avons utilisé un algorithme basé sur des seuils de PCT pour mener une étude randomisée en simple aveugle (1 groupe d’intensivistes aveugle au résultat/l’autre pas) visant à déterminer si une stratégie basée sur la PCT pouvait réduire l’initiation d’une antibiothérapie chez un patient suspect de présenter un sepsis en USI. Nous n’avons pas pu démontrer de différence de consommation antibiotique entre les deux groupes. L’AUC de la PCT en tant que marqueur diagnostique du sepsis s’est révélé médiocre (AUC 0.69), invalidant l’apport de ce marqueur en tant de stewardship dans une démarche d’initiation de traitement. Ces résultats ont été confortés par la littérature parue depuis lors, ainsi que par plusieurs recommandations récentes (sepsis et pneumonie communautaire) positionnant favorablement la PCT lorsqu’il s’agit d’arrêter un traitement (VPN>90%), même chez les patients à haut risque. Ces données ont fait l’objet d’un article de revue inclus dans le chapitre 2 en faisant le lien avec la littérature récente.
Dans le chapitre 3, nous avons étudié les propriétés pharmacocinétiques d’une béta- lactamine de spectre étroit, la témocilline, qui pourrait être un agent intéressant dans le traitement des pneumonies à bacilles gram négatifs (BGN), afin de limiter l’usage des carbapénèmes. En effet, cette molécule permet de traiter la plupart des BGN sécréteurs de beta-lactamases (à l’exception des non-fermentants, tels que Pseudomonas Aeruginosa, Burkholderia, Acinetobacter) en raison d’une conformation chimique particulière qui la rend résistante aux enzymes. La littérature sur les hautes posologies usuellement utilisées en USI (sans breakpoints disponibles) est assez disparate, notamment en terme de site infectieux et de sévérité d’infection. Nous avons déterminé que la pénétration au niveau de l’epithelial lung fluid de patients ventilés mécaniquement pour une pneumonie sévère était de 73%, ce qui est supérieur à de nombreuses beta-lactamines, à l’exception du cefepime. Néanmojns, les breakpoints suggérés par la modélisation Monte-Carlo se sont révélés plus bas qu’attendu, à l’exception des patients en insuffisance rénale modérée (Clcréat 30- 60ml/min). L’usage de cette béta-lactamine à spectre étroit s’en trouve limité, même aux hautes doses pratiquées, en tout cas dans la pneumonie sévère et dans l’attente de données supplémentaires.
Pour conclure, nous avons identifié quatre biomarqueurs prédictifs de la survenue d’un sepsis chez des patients ayant subi une pathologie critique lésionnelle. Parmi ces marqueurs de surface, trois pourraient être implémentés en routine clinique immédiatement, à condition qu’ils fassent l’objet d’une validation. Nous avons également contribué à la caractérisation pharmacocinétique d’une beta-lactamine de spectre étroit dans la pneumonie sévère, en précisant l’usage qu’on pourrait en attendre en fonction des breakpoints proposés.
