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Abstract :
[fr] Le neutrophile est un acteur primordial de la réponse immune innée. La taille de la sous-population neutrophilique est contrôlée par un équilibre constant entre le renouvellement et la différenciation des cellules souches d’une part, et par la mort par apoptose des cellules d’autre part. Cependant, en condition de stress ou de granulopoïèse d’urgence, cet équilibre est rompu et la prolifération neutrophilique l’emporte sur l’apoptose qui est alors retardée. Ces deux phénomènes sont principalement régis par 2 cytokines, le GM-CSF et le G-CSF. Ces deux cytokines sont capables d’activer STAT5 dans les neutrophiles et certaines études ont suggéré un rôle de ce facteur transcriptionnel dans la granulopoïèse et l’apoptose des neutrophiles. Dans ce travail, nous avons donc étudié le rôle de STAT5 dans l’homéostasie du neutrophile.
La première partie de ce travail, réalisée chez le cheval poussif, un modèle animal d’asthme humain, suggère que le facteur de transcription STAT5 activé par le GM-CSF peut jouer un rôle important dans le délai de l’apoptose des granulocytes pulmonaires chez les animaux malades.
Dans les deux études suivantes, nous avons utilisé des souris déficientes en STAT5a et STAT5b et avons montré que le facteur transcriptionnel STAT5 possède un rôle très important dans l’homéostasie du neutrophile. En effet, nous démontrons que premièrement, il est essentiel pour le délai de l’apoptose de ces cellules. Deuxièmement, nous montrons que ce facteur joue un rôle ambivalent dans la granulopoïèse. En effet, (i) il favorise la prolifération des précurseurs des neutrophiles mais n’est cependant pas indispensable à cette fonction; (ii) il n’est pas requis pour la différenciation granulocytaire puisque les souris déficientes produisent des granulocytes fonctionnels ; (iii), au niveau des cellules endothéliales du foie, il joue un rôle de régulateur négatif (« frein ») de la granulopoïèse en réprimant la production de G-CSF par ces cellules. Nous montrons en outre que la suppression de ce « frein » dépendant de STAT5 contribue à l’induction de la granulopoïèse d’urgence.
Enfin, la dernière partie de ce travail confirme les résultats obtenus précédemment en montrant que, dans un modèle d’adaptation à l’ozone induit chez le veau, l’inhibition de STAT5 par le stress oxydatif exogène empêche le délai de l’apoptose des neutrophiles pulmonaires avec comme conséquence directe la résolution de l’inflammation.
[en] Neutrophil is a key actor of the innate immune response. The size of the neutrophil population is controlled by a continuous balance between renewal and differentiation of stem cells on the one hand and cell apoptosis on the other hand. However, during stress or emergency granulopoiesis conditions, this balance is broken and neutrophilic proliferation streets ahead of apoptosis which is than delayed. These two phenomena are controlled by GM-CSF and G-CSF. These two cytokines activate STAT5 in neutrophils and some have suggested a role for STAT5 in granulopoiesis and neutrophil apoptosis. In this work, we thus aimed at studying the role of STAT5 in neutrophil homeostasis.
The first part was performed in heave-affected horses, an animal model of human asthma, and suggested that the GM-CSF-activated transcription factor STAT5 could play an important role in the apoptosis delay of pulmonary granulocytes in affected horses. In the next two studies, we have used STAT5a/b deficient mice and showed that the transcription factor STAT5 plays a very important role in neutrophil homeostasis. Actually, we first demonstrated that it was crucial for the apoptosis delay of neutrophils. Secondly, we showed that this factor plays an ambivalent role in granulopoiesis. In fact, (i) STAT5 favours neutrophil progenitor proliferation but is dispensable for this function; (ii) it is not essential for granulocyte differentiation as STAT5 deficient mice are able to produce functional granulocytes; (iii) in liver endothelial cells, it negatively regulates granulopoiesis by repressing G-CSF production. We showed that the abolition of this STAT5-imposed brake contributes to emergency granulopoiesis induction.
Finally, the last part of this work confirmed the results obtained previously and showed, in a model of ozone adaptation in calves, that STAT5 inhibition by the exogen oxidative stress prevents the apoptosis delay of pulmonary neutrophils and induces the subsequent resolution of inflammation.
