Article (Scientific journals)
Identification of a new VHL exon and complex splicing alterations in familial erythrocytosis or von Hippel-Lindau disease
Lenglet, M.; Robriquet, F.; Schwarz, K. et al.
2018In Blood, 132 (5), p. 469-483
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Abstract :
[en] Chuvash polycythemia is an autosomal recessive form of erythrocytosis associated with a homozygous p.Arg200Trp mutation in the von Hippel-Lindau (VHL) gene. Since this discovery, additional VHL mutations have been identified in patients with congenital erythrocytosis, in a homozygous or compound-heterozygous state. VHL is a major tumor suppressor gene, mutations in which were first described in patients presenting with VHL disease, which is characterized by the development of highly vascularized tumors. Here, we identify a new VHL cryptic exon (termed E19) deep in intron 1 that is naturally expressed in many tissues. More importantly, we identify mutations in E19 in 7 families with erythrocytosis (1 homozygous case and 6 compound-heterozygous cases with a mutation in E19 in addition to a mutation in VHL coding sequences) and in 1 large family with typical VHL disease but without any alteration in the other VHL exons. In this study, we show that the mutations induced a dysregulation of VHL splicing with excessive retention of E19 and were associated with a downregulation of VHL protein expression. In addition, we demonstrate a pathogenic role for synonymous mutations in VHL exon 2 that altered splicing through E2-skipping in 5 families with erythrocytosis or VHL disease. In all the studied cases, the mutations differentially affected splicing, correlating with phenotype severity. This study demonstrates that cryptic exon retention and exon skipping are new VHL alterations and reveals a novel complex splicing regulation of the VHL gene. These findings open new avenues for diagnosis and research regarding the VHL-related hypoxia-signaling pathway. © 2018 by The American Society of Hematology.
Disciplines :
Genetics & genetic processes
Author, co-author :
Lenglet, M.;  Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers, INSERM, Université de Nantes, Université d’Angers, Nantes, France, L’Institut du Thorax, INSERM, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Nantes, Nantes, France, Ecole Pratique des Hautes Etudes, L’Institut du Thorax, INSERM, CNRS, Université de Nantes, Nantes, France
Robriquet, F.;  Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers, INSERM, Université de Nantes, Université d’Angers, Nantes, France, L’Institut du Thorax, INSERM, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Nantes, Nantes, France
Schwarz, K.;  Institute for Transfusion Medicine, University of Ulm, Ulm, Germany, Institute for Clinical Transfusion Medicine and Immuno-genetics Ulm, German Red Cross Blood Service Baden-Württemberg-Hessen, Ulm, Germany
Camps, C.;  Wellcome Centre for Human Genetics, University of Oxford, Oxford, United Kingdom, Oxford NIHR Biomedical Research Centre, Oxford, United Kingdom
Couturier, A.;  Institut de Génétique et Développement de Rennes, UMR 6290, CNRS, Université de Rennes, Rennes, France
Hoogewijs, D.;  Department of Medicine/Physiology, University of Fribourg, Fribourg, Switzerland
Buffet, A.;  Paris Cardiovascular Research Center, INSERM UMR 970, Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris, France, Faculté de Médecine, Université Paris Descartes, Paris, France, Equipe Labellisée, Ligue Nationale Contre le Cancer, Paris, France
Knight, S. J. L.;  Wellcome Centre for Human Genetics, University of Oxford, Oxford, United Kingdom, Oxford NIHR Biomedical Research Centre, Oxford, United Kingdom
Gad, S.;  Institut Gustave Roussy, INSERM UMR 1186, Université Paris-Saclay, Villejuif, France, Ecole Pratique des Hautes Etudes, L’Institut du Thorax, INSERM, CNRS, Université de Nantes, Nantes, France
Couvé, S.;  Institut Gustave Roussy, INSERM UMR 1186, Université Paris-Saclay, Villejuif, France, Ecole Pratique des Hautes Etudes, L’Institut du Thorax, INSERM, CNRS, Université de Nantes, Nantes, France
Chesnel, F.;  Institut de Génétique et Développement de Rennes, UMR 6290, CNRS, Université de Rennes, Rennes, France
Pacault, M.;  Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers, INSERM, Université de Nantes, Université d’Angers, Nantes, France, Service de Génétique Médicale, Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Nantes, Nantes, France
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Dumont, S.;  Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers, INSERM, Université de Nantes, Université d’Angers, Nantes, France
Besnard, T.;  L’Institut du Thorax, INSERM, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Nantes, Nantes, France, Service de Génétique Médicale, Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Nantes, Nantes, France
Cornec, M.;  L’Institut du Thorax, INSERM, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Nantes, Nantes, France
Dreau, H.;  Molecular Diagnostics Laboratories, Molecular Haematology Department, Oxford University Hospitals Trust, Oxford, United Kingdom
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Deveaux, S.;  Faculté de Médecine, Université Paris-Sud, Le Kremlin-Bicêtre, France, Predispositions aux Tumeurs du Rein, Réseau Expert National pour Cancers Rares de l’Adulte, PREDIR labellisé par l’Institut National du Cancer (INCa), France, Maladie de VHL et Prédispositions au Cancer du Rein, Réseau d’Oncogénétique, Institut National du Cancer, Le Kremlin-Bicêtre, France, Service d’Urologie, Hôpital Bicêtre, Assistance Publique Hôpitaux de Paris (AP-HP), Le Kremlin-Bicêtre, France
Burnichon, N.;  Paris Cardiovascular Research Center, INSERM UMR 970, Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris, France, Faculté de Médecine, Université Paris Descartes, Paris, France, Equipe Labellisée, Ligue Nationale Contre le Cancer, Paris, France, Predispositions aux Tumeurs du Rein, Réseau Expert National pour Cancers Rares de l’Adulte, PREDIR labellisé par l’Institut National du Cancer (INCa), France, Maladie de VHL et Prédispositions au Cancer du Rein, Réseau d’Oncogénétique, Institut National du Cancer, Le Kremlin-Bicêtre, France, Service de Génétique, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP, Paris, France
Ferlicot, S.;  Faculté de Médecine, Université Paris-Sud, Le Kremlin-Bicêtre, France, Pathology Department, Hôpitaux Universitaires Paris-Sud, AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre, France
Vilaine, M.;  Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers, INSERM, Université de Nantes, Université d’Angers, Nantes, France
Mazzella, J.-M.;  Paris Cardiovascular Research Center, INSERM UMR 970, Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris, France, Faculté de Médecine, Université Paris Descartes, Paris, France, Equipe Labellisée, Ligue Nationale Contre le Cancer, Paris, France, Predispositions aux Tumeurs du Rein, Réseau Expert National pour Cancers Rares de l’Adulte, PREDIR labellisé par l’Institut National du Cancer (INCa), France, Maladie de VHL et Prédispositions au Cancer du Rein, Réseau d’Oncogénétique, Institut National du Cancer, Le Kremlin-Bicêtre, France, Service de Génétique, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP, Paris, France
Airaud, F.;  Service de Génétique Médicale, Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Nantes, Nantes, France
Garrec, C.;  Service de Génétique Médicale, Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Nantes, Nantes, France
Heidet, L.;  Service de Néphrologie Pédiatrique, Centre de Référence des Maladies Rénales Héréditaires de l’Enfant et de l’Adulte, AP-HP, Paris, France
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Mantadakis, E.;  Faculty of Medicine Alexandroupolis, Democritus University of Thrace, Thrace, Greece
Bouchireb, K.;  Service de Néphrologie Pédiatrique, Centre de Référence des Maladies Rénales Héréditaires de l’Enfant et de l’Adulte, AP-HP, Paris, France
Debatin, K.-M.;  Department of Pediatrics and Adolescent Medicine, University Medical Center Ulm, Ulm, Germany
Redon, R.;  L’Institut du Thorax, INSERM, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Nantes, Nantes, France
Bezieau, S.;  L’Institut du Thorax, INSERM, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Nantes, Nantes, France, Service de Génétique Médicale, Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Nantes, Nantes, France
Brigitte Bressac-de, P.;  Institut Gustave Roussy, INSERM UMR 1186, Université Paris-Saclay, Villejuif, France, Département de Biologie et Pathologies Médicales, Université Paris-Saclay, Villejuif, France
Teh, B. T.;  SingHealth/Duke-NUS Institute of Precision Medicine, National Heart Centre Singapore, Singapore
Girodon, F.;  Service d’Hématologie Biologique, Pôle Biologie, CHU Dijon, Dijon, France, Équipe Protéines de Stress et Cancer, Lipides Nutrition Cancer, INSERM UMR 1231, “FCS Bourgogne Franche Comté, LipSTIC Labex, Dijon, France, Laboratory of Excellence GR-Ex, Paris, France
Randi, M.-L.;  First Medical Clinic, Department of Medicine, Padua, Italy
Putti, M. C.;  Clinic of Pediatric Hemato-Oncology, Department of Woman’s and Child’s Health, University of Padua, Padua, Italy
Bours, Vincent ;  Université de Liège - ULiège > Département des sciences biomédicales et précliniques > GIGA-R : Génétique humaine
Van Wijk, R.;  Department of Clinical Chemistry and Haematology, University Medical Center Utrecht, Utrecht, Netherlands
Göthert, J. R.;  Department of Hematology, West German Cancer Center, University Hospital Essen, Essen, Germany
Kattamis, A.;  First Department of Pediatrics, National and Kapodistrian University of Athens, Athens, Greece
Janin, N.;  Centre de Génétique Humaine, Cliniques Universitaires Saint-Luc, Brussels, Belgium
Bento, C.;  Department of Hematology, Centro Hospitalar e Universitario de Coimbra, Coimbra, Portugal
Taylor, J. C.;  Wellcome Centre for Human Genetics, University of Oxford, Oxford, United Kingdom, Oxford NIHR Biomedical Research Centre, Oxford, United Kingdom
Arlot-Bonnemains, Y.;  Institut de Génétique et Développement de Rennes, UMR 6290, CNRS, Université de Rennes, Rennes, France
Richard, S.;  Institut Gustave Roussy, INSERM UMR 1186, Université Paris-Saclay, Villejuif, France, Faculté de Médecine, Université Paris-Sud, Le Kremlin-Bicêtre, France, Predispositions aux Tumeurs du Rein, Réseau Expert National pour Cancers Rares de l’Adulte, PREDIR labellisé par l’Institut National du Cancer (INCa), France, Maladie de VHL et Prédispositions au Cancer du Rein, Réseau d’Oncogénétique, Institut National du Cancer, Le Kremlin-Bicêtre, France, Service d’Urologie, Hôpital Bicêtre, Assistance Publique Hôpitaux de Paris (AP-HP), Le Kremlin-Bicêtre, France, Ecole Pratique des Hautes Etudes, L’Institut du Thorax, INSERM, CNRS, Université de Nantes, Nantes, France
Gimenez-Roqueplo, A.-P.;  Predispositions aux Tumeurs du Rein, Réseau Expert National pour Cancers Rares de l’Adulte, PREDIR labellisé par l’Institut National du Cancer (INCa), France, Maladie de VHL et Prédispositions au Cancer du Rein, Réseau d’Oncogénétique, Institut National du Cancer, Le Kremlin-Bicêtre, France, Service de Génétique, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP, Paris, France
Cario, H.;  Department of Pediatrics and Adolescent Medicine, University Medical Center Ulm, Ulm, Germany
Gardie, B.;  Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers, INSERM, Université de Nantes, Université d’Angers, Nantes, France, L’Institut du Thorax, INSERM, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Nantes, Nantes, France, Laboratory of Excellence GR-Ex, Paris, France, Ecole Pratique des Hautes Etudes, L’Institut du Thorax, INSERM, CNRS, Université de Nantes, Nantes, France
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Language :
English
Title :
Identification of a new VHL exon and complex splicing alterations in familial erythrocytosis or von Hippel-Lindau disease
Publication date :
2018
Journal title :
Blood
ISSN :
0006-4971
eISSN :
1528-0020
Publisher :
American Society of Hematology
Volume :
132
Issue :
5
Pages :
469-483
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Available on ORBi :
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