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Dissertations and theses : Doctoral thesis
Physical, chemical, mathematical & earth Sciences : Chemistry
http://hdl.handle.net/2268/230123
Synthèse et application de complexes organométalliques et d’hétérocycles dérivés de sulfonamides
French
Etse, Koffi Senam mailto [Université de Liège - ULiège > Département de pharmacie > Chimie pharmaceutique >]
11-Dec-2018
Université de Liège, ​Liège, ​​Belgique
Docteur en Sciences
391
Demonceau, Albert mailto
[fr] Synthèse ; complexes organométalliques ; sulfonamides
[fr] Ces dernières décennies, la synthèse de nouveaux composés aux structures toujours plus complexes n’a cessé de progresser grâce aux apports de la catalyse. Que ce soit par la formation de liaisons C―C, C―N et C―O, la réduction de composés carbonylés ou l’oxydation des alcools, les complexes de métaux de transition se sont montrés très efficaces dans l’amélioration des réactions. La polyvalence des complexes à base de palladium a plusieurs fois été démontrée et c’est dans ce sens que les travaux de Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi et Akira Suzuki ont été récompensés en 2010 par le Prix Nobel de Chimie pour le développement de couplages catalysés par le palladium en synthèse organique.
Notre ambition visait initialement à développer une nouvelle famille de carbènes N-hétérocycliques dérivés de sels de benzothiadiazine comme ligands pour des complexes de métaux de transition. Suite aux échecs répétés en matière de cyclisation, ce projet a été réorienté afin de valoriser les intermédiaires formés. Ainsi, dans cette thèse, nous avons étudié plusieurs approches centrées sur les sulfonamides, la synthèse de complexes de palladium et la formation de nouveaux hétérocycles par voie catalytique. En nous intéressant aux benzoisothiazoles, nous avons décrit l’état de l’art et diverses avancées dans la synthèse de sultames. Nous avons poursuivi en rappelant des grandes réactions catalysées par les complexes de palladium et l’influence des ligands sur l’activité de ces complexes. Pour conclure l’introduction, nous avons souligné l’intérêt des complexes organométalliques en biologie et leur possible potentiel comme matériau d’électrode dans les batteries au lithium.
Dans le premier chapitre, afin de mettre au point une voie de synthèse des dibenzoisothiazines, nous avons développé une nouvelle méthode de synthèse des N-sulfonylformamides portant des substituants alkyle et aryle. Ces composés sont des intermédiaires pour la synthèse des ynamides. La préparation des N-sulfonyl-formamides procède par une étape de déprotonation des formamides par le n-BuLi suivie de l’addition d’un chlorure de sulfonyle à -100 °C. Nous avons proposé un mécanisme qui permet d’expliquer la formation du produit désiré et des sous-produits. L’analyse par thermogravimétrie a montré que les N-sulfonylformamides sont stables dans une large gamme de température et ne subissent pas de perte du groupe carbonyle avant leur décomposition complète. Après la mise au point de cette réaction et l’obtention de l’ynamide, la synthèse des benzoisothiazoles catalysée par des complexes de palladium a fait l’objet du Chapitre II. En effet, en nous basant sur la méthode de synthèse des carbazoles décrite par Witulski, nous avons imaginé la synthèse de dibenzoisothiazines par une réaction de cycloaddition entre un diyne et un alcyne libre. Les tentatives de synthèse du diyne ont conduit dans les conditions classiques du couplage de Sonogashira au 3-ylidène-dihydrobenzo[d]isothiazole 1,1-dioxide substitué par un alcyne. Ces ènynes présentent une architecture originale et sont potentiellement des composés bioactifs. Nous avons montré que cette réaction procède par un mécanisme de type tandem Heck–Sonogashira et peut être étendue à plusieurs alcynes terminaux.
Dans le Chapitre III, l’activation de la liaison C―X caractéristique du couplage de Heck–Sonogashira a ouvert la voie à la synthèse de nouveaux complexes. A cet effet, nous avons valorisé une série de 2-halogénobenzènesulfonamides comme ligands pour la synthèse de complexes de palladium. Plusieurs complexes ont été obtenus par addition oxydante sur le complexe Pd(PPh3)4. L’étude du produit par RMN du proton et du phosphore démontre que, bien que l’isomère trans soit le plus stable et le plus abondant, l’isomère cis est également formé mais de façon minoritaire. Nous avons aussi observé que plus l’encombrement stérique du substituant sulfonamide porté par le ligand aryle est grand, plus la forme cis est favorisée. Après cristallisation, seule la structure moléculaire des isomères trans a été obtenue par diffraction des rayons X. Ces complexes ont montré une bonne activité catalytique dans la réaction de cyclopropanation du styrène et les résultats ont montré que les complexes portant des ligands brome et arylsulfonamides encombrés stériquement sont plus efficaces dans cette réaction.
L’activation de la liaison C―I mise au point dans le chapitre précédent a été mise à profit pour la synthèse d’une série de complexes de formule générale [PdX(PPh3)2(4-RC6H4)], R étant H, OMe et OAc. Grâce à la modification du ligand aryle, seule la forme trans est obtenue attestant de complexes isomériquement purs et adaptés à des études biochimiques. La méthode de synthèse décrite par Flemming pour les complexes bromés et chlorés a été améliorée en réalisant la réaction one-pot dans un milieu biphasique eau/toluène, ce qui ne nécessite alors qu’une faible quantité de KBr et KCl. L’étude de l’activité antiradicalaire de ces complexes a été réalisée en utilisant deux tests chimiques (ABTS et DPPH) et un système enzymatique HRP-H2O2/L-012. L’ensemble des résultats montre que les complexes [PdX(PPh3)2(4-MeOC6H4)] avec X = I, Br et Cl possèdent une très bonne activité antioxydante et antiradicalaire. Par contre, les résultats ne permettent pas de mettre en évidence l’effet de l’halogène sur le pouvoir antioxydant de ces complexes. Une étude cinétique a révélé que les molécules synthétisées réagissaient plus rapidement avec le radical DPPH• qu’avec le radical cation ABTS•+ et que le mécanisme impliqué dans la réaction variait suivant le radical. L’étude cinétique a aussi permis de mieux évaluer et de classer l’activité de ces composés.
Dans le dernier chapitre de la première partie, la stabilité et les processus rédox mis en évidence par trois des complexes étudiés au chapitre précédent, à savoir [PdI(PPh3)2(4-AcOC6H4)], [PdBr(PPh3)2(4-AcOC6H4)] et [PdCl(PPh3)2(4-AcOC6H4)], ont été mis à profit en les étudiant en tant que matériaux pour électrode des batteries au lithium. Les complexes iodé, bromé et chloré fournissent une capacité irréversible respectivement de 1089, 444 et 684 mA.h.g-1 lors de la première décharge. Les résultats ont aussi montré que le complexe [PdI(PPh3)2(4-AcOC6H4)] présente la capacité spécifique la plus élevée avec une capacité de décharge réversible d’environ 170 mA.h.g-1 après 200 cycles continus à une densité de courant de 50 mA.g-1. En plus, l’ensemble des complexes montre une rétention très intéressante de capacité au-delà de 200 cycles.
Dans la deuxième partie de cette thèse, nous nous sommes intéressés aux dérivés de benzodioxoles et des dicétopipérazines comme intermédiaires vers la première synthèse totale du brasiliamide. Ainsi, dans le Chapitre VI, nous avons mis au point une voie de synthèse de l’acide 2-amino-3-(7-méthoxybenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) propanoïque, un précurseur biosynthétique des brasiliamides. Les tests biochimiques révèlent que ce composé et certains de ses précurseurs possèdent une activité antiradicalaire vis-à-vis du radical DPPH• et peuvent inhiber efficacement la réaction d’oxydation de la HRP induite par les ROS. De plus, les résultats cellulaires montrent que l’acide 2-amino-3-(7-méthoxybenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)propanoïque peut empêcher la production des ROS chez la souche cellulaire HL-60 sans pour autant être une molécule cytotoxique.
Enfin, le dernier chapitre de cette thèse a été consacré à des études préliminaires de la condensation de deux acides aminés en vue de la synthèse des brasiliamides. Ainsi, la synthèse et l’étude conformationnelle de la 1,4-diacétyl-3,6-bis(phénylméthyl) pipérazine-2,5-dione ont été réalisées. La structure moléculaire obtenue par diffraction des rayons X a montré que la molécule est centrosymétrique et les paramètres de Cremer et Pople révèlent que le cycle dicétopipérazine adopte une conformation chaise écrasée. Les données cristallographiques ont ensuite été comparées à celles obtenues par calcul théorique en phase gazeuse. Parmi les trois conformations les plus stables, une seule présente la même disposition des groupes benzyle autour du cycle dicétopipérazine montrant que l’adoption de cette conformation est la force motrice de l’inversion de stéréochimie d’un résidu phénylalanine.
Laboratoire de chimie macromoléculaire et de catalyse organique
http://hdl.handle.net/2268/230123

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