Abstract :
[fr] A l’heure actuelle, le risque augmenté de troubles thromboemboliques et de cancer du sein chez les femmes sous hormonothérapie est un problème majeur de santé publique. La découverte de nouvelles molécules procurant une sécurité sanitaire accrue aux utilisatrices est donc nécessaire. L’estétrol (E4) est proposé comme candidat potentiel. L’E4 est une hormone stéroïdienne, de type « œstrogène », retrouvée naturellement chez l’humain et synthétisée uniquement par le foie fœtal durant la grossesse. Sa grande biodisponibilité orale et son temps de demi-vie de 28 heures chez l’humain le rendent intéressant en tant qu’hormonothérapie de substitution (ERT/HRT). L’E4 est capable de traiter efficacement les symptômes principaux de la ménopause (les bouffées de chaleur, l’atrophie vaginale et l’ostéoporose) et ce, dès une concentration de 0,3 mg/kg/jour. L’étude de son impact sur le cancer du sein est au centre de ce mémoire, puisque c’est l’une des conséquences majeures de l’utilisation prolongée d’œstrogènes et que les données de la littérature restent controversées
Des résultats préliminaires obtenus au laboratoire ont montré que l’E4 (3 mg/kg/jour) augmentait le poids des tumeurs dans le modèle murin de carcinogenèse mammaire MMTV-PyMT, contrairement à l’ovariectomie et au traitement au Tamoxifène. Au terme de ce mémoire, nos recherches démontrent que l’E4 utilisé aux doses 0,3 et 7 mg/kg/jour n’influence pas significativement la croissance tumorale. Par contre, l’E4 à 3 mg/kg/jour majore le poids tumoral et la dissémination métastatique chez des animaux ovariectomisés et intacts. De plus, l’E4 délivré à 3 mg/kg/jour est capable d’augmenter l’angiogenèse et de diminuer la nécrose et l’hypoxie intra-tumorale, de manière similaire à l’oestradiol (E2) alors que la dose de 0,3mg/kg/jour n’est pas suffisante pour observer cet effet.
En conclusion, les travaux menés pendant mon mémoire de Master ont permis de caractériser les effets de l’E4 sur la carcinogenèse mammaire hormonodépendante, la dissémination métastatique et l'angiogenèse tumorale. Au vu de nos résultats, nous ne pensons pas qu'il soit judicieux d'utiliser l'E4 comme traitement anti-tumoral, comme cela a été suggéré par certains auteurs. Au contraire, nos données suggèrent que pour éviter un effet de l’E4 sur la croissance tumorale et l’angiogenèse, il est nécessaire de privilégier le développement d’un traitement clinique de la ménopause avec de faibles concentrations d’E4.
