Abstract :
[en] Some phenothiazine derivates, such as acepromazine (ACP), have beneficial properties that could be interesting in equine patients with systemic inflammatory diseases where neutrophil activation and ROS production are implicated. Besides, ACP’s vasodilatatory properties can also be of clinical importance in conditions such as acute laminitis or in anaesthetic protocols. However, the vasodilation induced by ACP is contraindicated in horses suffering from hypotension, a typical complication of systemic inflammatory diseases in horses. The sedative effect of ACP can also have an impact on the correct evaluation of the mental state of a horse in intensive care. Hence, it could be important either to select another phenothiazine derivate with the same beneficial effects as ACP, but with fewer undesirable effects, or to create a medication protocol, in which ACP is associated to another molecule, with the purpose of diminishing its undesired effects. Therefore, this work focused on the comparison of the sedative and peripheral hemodynamic effects of ACP and promethazine (PTZ) as well as on the evaluation of the hemodynamic effects of the administration of ACP followed by a norepinephrine (NOR) infusion in the standing healthy horse. To achieve this objective, 3 different studies were designed. The first one focused on the comparison between ACP and PTZ and the two other ones focused on the study of the association between ACP and NOR.
In the first experimental protocol, 9 healthy Warmblood horses randomly received either intravenous ACP at 0.1 mg/kg or PTZ at 0.1, 0.2 or 0.3 mg/kg. A sedation score based on clinical examination was recorded, and systolic arterial blood pressure (SAP) was noninvasively evaluated using a Doppler flow detector at the tail, just before and every 15 minutes until 60 minutes after drug injection. Hemodynamics of the median artery of the left forelimb was studied using Doppler ultrasonography just before and 45 minutes after injection of the drug, which allowed calculation of surface (SURF), diameter (DIAM), and circumference (CIRC) of the vessel, as well as peak systolic velocity (PSV), end diastolic velocity (EDV), mean velocity (MV), volumetric flow (VF), and resistivity index (RI) of the blood flow. In the second experimental protocol, an infusion of NOR at a constant rate of 1 μg/kg/minute for 15 minutes was administered to 5 standing healthy horses 45 minutes (TACP+45) after intravenous injection of ACP at 0.1 mg/kg. Non-invasive SAP and the same hemodynamic parameters than in study 1 were evaluated on the median artery. The SAP was evaluated before, 15, 30, 45 and every 5 minutes during the NOR infusion (TNORa, TNORb, TNORc) from TACP+45 to 60 minutes (TACP+60) after ACP administration and at 5 (TACP+65), 15 (TACP+75), 30 (TACP+90) and 45 (TACP+105) minutes after stopingt the NOR infusion. In the third experimental protocol, 45 minutes after ACP intravenous injection at 0.1 mg/kg, a continuous NOR infusion was performed during 10 minutes at 0.3 μg/kg/min, then 10 minutes at 0.5 μg/kg/min, and finally 10 minutes at 1 μg/kg/min in 5 standing healthy horses. Cardiac output
(CO), stroke volume (SV) and systemic vascular resistance (SVR) were measured using lithium dilution (LiDCO). The mean (MAP), systolic and diastolic (DAP) systemic arterial pressures were measured invasively using an anesthesic monitoring system, that also automatically calculated the heart rate (HR). All parameters were measured immediately before ACP administration, 45 minutes after, at the end of each incremental 10 minutes NOR continuous infusion rate (TNOR0.3, TNOR0.5 and TNOR1) and ten minutes after terminating the NOR infusion.
Regardless of the used dose, PTZ had lesser sedative and hypotensive effects than ACP at 0.1
mg/kg and did not induce significant variations in SURF, DIAM, CIRC, PSV, EDV, MV, VF,
and RI of the studied standing horses. Conversely, the vasodilatory and hypotensive properties of ACP were illustrated by a significant increase in SURF, DIAM, CIRC, PSV, EDV, MV, and VF and a significant reduction of the RI and SAP. Unlike ACP, PTZ did not induce alterations on the morphology of the Doppler waveform. All the ACP-induced hemodynamic alterations, with the exception of PSV and MV were significantly counteracted by the NOR infusion at a constant 1 μg/kg/minute rate, from TNORa to TNORc for EDV, VF, MV and RI, and to TACP+65 for SAP, from TNORb to TACP+90 for CIRC and SURF and to TNORc for DIAM. Besides, although the ACP induced hypotension, no significant changes were observed in the CO, SV, SVR and HR. NOR infusion at incremental doses counteracted the decrease of SAP, from TNOR0.3 to TNOR1, of MAP at TNOR0.3 and TNOR1 and of DAP at TNOR1. After the ending of the infusion, the arterial pressure again dropped significantly, the CO and HR increased non significantly, and the SVR decreased non significantly.
PTZ appears to have less sedative and peripheral vasodilator effects than ACP, thus it could be safer than ACP in patients suffering from hypotension. The results also demonstrate that a NOR infusion can reverse ACP’s vasodilatory effects, restoring hemodynamic parameters and blood pressure in horses. The studied NOR infusion proved hence to be useful in horses suffering from vasodilation and hypotension, as it reverted the hemodynamic alterations induced by ACP.
[fr] Les phénothiazines, dont principalement l’acépromazine (ACP), ont été démontrées presenter plusieurs propriétés qui pourraient s’avérer bénéfiques en clinique, comme par exemple chez les chevaux souffrant de maladies inflammatoires systémiques impliquant l’activation de neutrophiles et la production de dérivés réactifs de l’oxygène. Par ailleurs, les proprieties vasodilatatrices de l’ACP peuvent s’avérer cliniquement intéressantes sur des cas tels que la fourbure aigue ou dans certains protocoles anesthésiques. Néanmoins, la vasodilatation induite par l’ACP est contre-indiquée chez des chevaux souffrant d’hypotension. L’effet sédatif de l’ACP peut constituer un obstacle à l’évaluation clinique de l’état d’éveil et du psychisme sur un cheval en soins intensifs. Il serait dès lors intéressant soit de sélectionner une autre phenothiazine ayant les mêmes effets bénéfiques que l’ACP, mais moins d’effets indésirables, soit de créer un protocole de médication associant l’ACP à une autre molécule, afin de diminuer ses effets indésirables. Par conséquent, ce travail s’est focalisé sur la comparaison des effets sédatifs et hémodynamiques périphériques de l’ACP et de la prométhazine (PTZ), ainsi qu’aux effets hémodynamiques de l’administration d’ACP suivie d’une perfusion de norépinephrine (NOR) chez le cheval debout. Pour atteindre ces objectifs, 3 études différentes ont été réalisées. La première s’est centrée sur la comparaison des effets sédatifs et hémodynamiques de l’ACP et de la PTZ et les deux suivantes sur l’association entre l’ACP et la NOR.
Pour le premier protocole expérimental, 9 chevaux sains ont reçu aléatoirement soit de l’ACP à la dose de 0,1 mg/kg, soit de la PTZ à la dose de 0,1, 0,2 ou 0,3 mg/kg, par voie intraveineuse. Un score de sédation basé sur des observations cliniques a été enregistré et la pression artérielle systolique (SAP) a été évaluée de façon non-invasive par la méthode Doppler avec un manchon placé à la base de la queue, et ce immédiatement avant et toutes les 15 minutes jusqu’à 60 minutes après administration de la molécule. L’hémodynamique de l’artère médiane antérieure gauche a été analysée par la méthode d’échographie Doppler immédiatement avant et 45 minutes après (TACP+45) administration de la molécule, ce qui a permis la mesure de la surface (SURF), du diamètre (DIAM) et de la circonférence (CIRC) du vaisseau, et de la vitesse maximale en systole (PSV), minimale en diastole (EDV) et moyenne (MV) du flux sanguin, ainsi que le calcul du flux volumétrique (VF) et de l’index de résistivité (RI) du flux sanguin. Pour le second protocole expérimental, une perfusion continue de NOR à un taux de 1 μg/kg/minute a été administrée pendant 15 minutes à 5 chevaux sains debout, 45 minutes après l’administration intraveineuse d’ACP à 0,1 mg/kg. La pression artérielle systolique non-invasive et les mêmes paramètres hémodynamiques que ceux évalués dans l’étude 1 ont été évalués au niveau de l’artère médiane. La SAP a été évaluée avant, 15, 30, et 45 après l’administration d’ACP, toutes les 5 minutes pendant la perfusion de NOR (TNORa, TNORb, et TNORc, respectivement) réalisée entre 45 et 60 minutes après l’administration d’ACP, ainsi que 5, 15, 30 et 45 minutes après l’arrêt de cette perfusion (TACP+65, TACP+75, TACP+90 et TACP+105), respectivement. Les restants paramètres on été évalués avant et 45 minutes après l’administration d’ACP, 5 et 10 minutes après le départ de la perfusion de NOR, ainsi que 5 et 30 minutes après l’arrêt de cette perfusion. Pour le troisième protocole expérimental, 45 minutes après administration d’ACP à la dose intraveineuse de 0,1 mg/kg, de la NOR a été perfusée pendant 10 minutes à la dose de 0,3 μg/kg/min, pendant 10 minutes à la dose de 0,5 μg/kg/min, puis finalement pendant 10 minutes à la dose de 1 μg/kg/min chez 7 chevaux sains debouts. Le débit cardiaque (CO), le volume d’éjection (SV), et la résistance vasculaire systémique (SVR) ont été mesurés ou calculés avec la méthode de dilution du lithium (LiDCO). La pression artérielle moyenne (MAP), systolique et diastolique (DAP) a été mesurée de façon invasive par un système de monitoring d’anesthésie, qui calculait également automatiquement la fréquence cardiaque (HR). Tous les paramètres ont été mesurés immédiatement avant l’administration d’ACP, 45 minutes après celle-ci, à la fin de chaque palier de 10 minutes de dose croissante de NOR (TNOR0.3, TNOR0,5 and TNOR1), et 10 minutes après la fin de la perfusion de NOR.
Indépendamment de la dose étudiée, la PTZ s’est rélévée produire moins d’effets sédatifs et hémodynamiques que l’ACP à 0,1 mg/kg et ne pas induire de variations significatives de SURF, DIAM, CIRC, PSV, EDV, MV, VF et RI chez les chevaux étudiés. Par contre, les proprieties vasodilatatrices et hypotensives de l’ACP ont été confirmées par une augmentation significative de SURF, DIAM, CIRC, PSV, EDV, MV et VF et par une réduction significative de RI et SAP. De plus, contrairement à l’ACP, la PTZ n’a pas induit d’altérations sur la morphologie de la courbe Doppler. Toutes les variations hémodynamiques périphériques induites par l’ACP, à l’exeption de la PSV et de la MV, ont été contrecarrées significativement pendant la perfusion de NOR à débit constant de 1 μg/kg/minute (dès 5 minutes ou après 10 ou 15 minutes de perfusion selon les paramètres), et cet effet était encore présent 5 minutes après l’arrêt de la perfusion pour SAP, et 30 minutes après l’arrêt de la perfusion pour CIRC et SURF. D’autre part, nos étdues ont montré que malgré l’hypotension induite par l’ACP, celle-ci ne s’est pas avérée modifier significativement le CO, le SV, la SVR ou la HR. Ces paramètres n’ont pas non plus été significativement modifiés ensuite pendant la perfusion de NOR.Par contre, après l’arrêt de la perfusion de NOR, la pression artérielle a diminué de nouveau significativement, et cette hypotension a été accompagnée par une augmentation non significative du CO et de la HR et une diminution non significative de la SVR par rapport aux valeurs obtenues 45 minutes après l’administration de l’ACP.
En conclusion, dans ce travail la PTZ a été démontrée avoir moins d’effets sédatifs et vasodilatateurs périphériques que l’ACP, et dès lors cette molécule pourrait s’avérer offrir plus d’inocuité que l’ACP chez des chevaux souffrant d’hypotension. Les résultats démontrent aussi qu’une perfusion de NOR a la capacité de contre-carrer les effets vasodilatateurs de l’ACP, rétablissant les paramètres hémodynamiques et la pression artérielle chez le cheval traité par cette molécule. Sur base des résultats obtenus, une infusion de NOR à la dose étudiée pourrait s’avérer utile chez des chevaux souffrant de vasodilatation et d’hypotension, attendu ses capacités de réversion des altérations hémodynamiques induites par l’ACP.
