Contribution à l'étude des mécanismes transcriptionnels du facteur de transcription SIP1/ZEB2

Lors de la conversion métastatique des tumeurs épithéliales, certaines cellules tumorales
acquièrent la capacité d’envahir le tissu sous-jacent et de former des métastases à distance. De
nombreuses données de la littérature montrent que l’acquisition de ces propriétés est
accompagnée d’un phénomène de transdifférenciation appelé « transition épithéliomésenchymateuse
» (TEM), impliquant la perte de caractéristiques de cellules épithéliales au
profit de caractéristiques de cellules mésenchymateuses. Parmi les modifications moléculaires
caractéristiques de la TEM, on observe une diminution de l’expression de cadhérine E ainsi et
l’expression de novo de filaments de vimentine. L’expression accrue de différents facteurs de
transcription inducteurs de la TEM est aussi rapportée.
SIP1 est un des facteurs de transcription impliqués dans les phénomènes de TEM
tumorale. Il a été clairement montré que SIP1 réprime l’expression de la cadhérine E en liant
son promoteur. Le mécanisme de répression n’est pas précisément connu, mais il n’implique
pas le co-répresseur CtBP. Un modèle de répression suggère que SIP1 empêche l’accès de
facteurs activateurs aux promoteurs des gènes réprimés. Les données obtenues au cours de ce
travail nous permettent d’appuyer cette hypothèse et impliquent KLF4, un facteur de
transcription activateur liant le promoteur de la cadhérine E, dans ce modèle. Nos résultats
révèlent en effet une compétition entre SIP1 et KLF4 pour la liaison sur le promoteur de la
cadhérine E. Nous montrons aussi que les deux facteurs ont des effets opposés sur l’activité
du promoteur de la cadhérine E et que KLF4 n’active celui-ci que lorsque SIP1 ne peut s’y
lier. Enfin, nos données nous ont permis de localiser plus précisément la région du promoteur
de la cadhérine E liée par KLF4. Cette région chevauche un des sites liés par SIP1.
SIP1 est considéré comme répresseur de la transcription, mais les données s’accumulent
montrant l’induction rapide de gènes cibles de la TEM, dont la vimentine, suite à une
surexpression de SIP1. Nous avons entrepris de mieux comprendre l’activation de la
transcription par SIP1 en utilisant le promoteur de la vimentine comme modèle, et par une
approche globale à l’aide de la technique de ChIPSeq. Cette partie n’a malheureusement pas
atteint ses objectifs.