Identification d'effecteurs de la signalisation Delta/Notch dans la différenciation des cellules endocrines du système digestif

Les cellules endocrines du système digestif incluent les cellules pancréatiques, regroupées en ilots de Langherhans et les cellules entéroendocrines, disséminées tout le long de l’épithélium du tube digestif. Un disfonctionnement de ces cellules peut être à l’origine de graves maladies, en conséquence les cellules endocrine du tractus digestif font l’objet de nombreuses études. Une connaissance précise du mode de fonctionnement mais aussi du développement et de la différenciation de ces cellules est requise afin de pouvoir élaborer de nouveaux traitements. Bien que ces deux populations de cellules endocrines soient situées dans des organes distincts, elles présentent de nombreuses similarités. Ces similitudes se retrouvent au niveau des hormones produites mais également au niveau des facteurs de transcription et des voies de signalisation impliquées dans le développement de ces cellules.

La signalisation Notch joue un rôle primordial dans le contrôle de la différenciation des cellules endocrines pancréatiques et intestinales, chez la souris et le zebrafish. L’objectif de ce travail consiste à mieux comprendre les étapes précoces de la différenciation endocrine en recherchant des effecteurs de type ARP/ASCL de la voie de signalisation Delta/Notch, impliqués dans le développement endocrine du tractus digestif.

Dans le pancréas, nous montrons que le facteur ascl1b est le premier marqueur pancréatique endocrine à apparaître. Ce facteur qui appartient à la famille des ASCL, est requis pour initier la différenciation de la lignée endocrine. Le facteur neurod1, appartenant à la famille des ARP, agit plus tardivement dans le développement de cette lignée afin de permettre le maintien du programme de différenciation endocrine. Nous démontrons que ces deux facteurs agissent séquentiellement dans les précurseurs endocrines pour promouvoir leur différenciation. La perte simultanée de ces deux facteurs conduit à l’absence totale de cellules endocrine. Dans le tractus gastro-intestinal, nous montrons que la signalisation Delta/Notch réprime le destin sécréteur en inhibant l’expression du facteur ascl1a. La présence de ce facteur est absolument requise pour la différenciation de l’ensemble des cellules sécrétrice. ascl1a est à la base de la cascade de facteur de transcription contrôlant la différenciation des cellules entéroendocrines. Nous montrons également que, dans cet organe, neurod1 régule la différenciation de certains types de cellules entéroendocrines.

Parallèlement à cette étude des facteurs ARP/ASCL, nous avons mis en évidence la fonction d’un nouveau régulateur de la différenciation endocrine pancréatique: rfx6. Ce facteur est exclusivement exprimé dans la lignée endocrine chez le zebrafish. En l’absence de rfx6, les précurseurs endocrine sont bloqués dans leur différenciation et s’accumulent. Ce facteur est donc requis pour la différenciation terminale des précurseurs endocrines.