Doctoral thesis (Dissertations and theses)
Signal transduction in photodynamic therapy-mediated cell death
Coupienne, Isabelle
2011
 

Files


Full Text
these-final.pdf
Author postprint (9.99 MB)
document principal, les articles intercalés dans ce document ont été uploadés séparément.
Request a copy

All documents in ORBi are protected by a user license.

Send to



Details



Keywords :
glioblastome; PDT; nécrose
Abstract :
[fr] Les glioblastomes sont des tumeurs du cerveau comptant parmi les plus fréquentes et les plus agressives. En effet, l’espérance de vie médiane des patients est d’environ quinze mois après diagnostic. Malgré d’intenses recherches et l’utilisation de traitements combinant la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie, le pronostic des patients n’a guère évolué depuis une vingtaine d’années. Ces tumeurs sont caractérisées par la présence de diverses altérations génétiques et, généralement, par une activation constitutive du facteur de transcription NF-κB. Étant un régulateur majeur de l’apoptose et de la survie cellulaire, ce facteur pourrait jour un rôle central dans la résistance des glioblastomes aux diverses thérapies. Au cours de ce travail, nous avons étudié les effets de l’inhibition du NF-κB sur la mort cellulaire des glioblastomes induite en réponse à un traitement par PDT, dont l’efficacité repose sur la production d’espèces réactives de l’oxygène suite à la présence simultanée d’un photosensibilisateur, de lumière et d’oxygène. Ainsi, nos résultats montrent que les cellules dans lesquelles le NF-κB est inhibé présentent une sensibilité accrue au traitement par rapport aux cellules non-inhibées. De plus, cette augmentation de mort cellulaire est majoritairement due à de la nécrose. Le traitement par PDT conduit également à l’apparition d’autophagie cytoprotectrice dont l’inhibition améliore l’efficacité du traitement. Nous nous sommes ensuite focalisés sur la mort par nécrose et avons démontré l’implication de la kinase RIP3 dans la mort nécrotique induite par PDT. Il est apparu que l’oxygène singulet produit au cours du traitement était à l’origine de la nécrose RIP3-dépendante. Cependant, les intermédiaires transductionnels et la manière dont le NF-κB exerce ses effets anti-nécrotiques demeurent encore inconnus. Enfin, afin de mieux comprendre le rôle joué par RIP3 dans la mort induite par PDT, nous avons utilisé la lignée d’ostéosarcome U2OS, déficiente en cette protéine, et au sein de laquelle nous en avons restauré l’expression. De manière surprenante, les cellules sauvages se sont révélées plus sensibles au traitement que les U2OS exprimant RIP3. De plus, la lignée RIP3-U2OS montre un taux d’apoptose supérieur à celui de son homologue sauvage. Cette divergence peut en partie s’expliquer par une induction d’autophagie plus importante au sein des RIP3-U2OS. Celle-ci, pouvant être un mécanisme pro-survie, peut leur conférer une protection contre la mort cellulaire en facilitant l’élimination des organelles endommagés. Enfin, nous avons déterminé que les cellules sauvages présentent un taux de nécrose plus important que les cellules RIP3-U2OS en réponse au traitement. Nos résultats ont dont permis de prouver (i) que l’inhibition du NF-κB améliorait la sensibilité des glioblastomes à la mort cellulaire induite par un traitement par 5-ALA-PDT, (ii) que celle-ci était, dans ce cas, majoritairement de la nécrose RIP3-dépendante et (iii) de mettre au jour un rôle pour RIP3 dans la régulation de l’apoptose et de l’autophagie induites par PDT.
Disciplines :
Biochemistry, biophysics & molecular biology
Author, co-author :
Coupienne, Isabelle ;  Université de Liège - ULiège > GIGA-R : Virologie - Immunologie
Language :
English
Title :
Signal transduction in photodynamic therapy-mediated cell death
Alternative titles :
[fr] Transduction du signal dans la mort cellulaire induite par thérapie photodynamique
Defense date :
26 September 2011
Number of pages :
167
Institution :
ULiège - Université de Liège
Degree :
Doctorat en sciences
Promotor :
Piette, Jacques ;  Université de Liège - ULiège > GIGA > GIGA I3 - Virology and Immunology
President :
Martial, Joseph ;  Université de Liège - ULiège > Département des sciences de la vie
Jury member :
Struman, Ingrid  ;  Université de Liège - ULiège > Département des sciences de la vie
ROGISTER, Bernard  ;  Université de Liège - ULiège > GIGA > GIGA Neurosciences - Nervous system disorders and therapy
Gloire, Geoffrey ;  Université de Liège - ULiège > Interface Entreprises-Université
Berg, Kristian
Vanden Berghe, Tom
Funders :
FRIA - Fonds pour la Formation à la Recherche dans l'Industrie et dans l'Agriculture [BE]
Available on ORBi :
since 21 September 2011

Statistics


Number of views
92 (22 by ULiège)
Number of downloads
9 (9 by ULiège)

Bibliography


Similar publications



Contact ORBi