Etude protéomique de l'incidence d'une hypertriglycéridémie sur la mitochondrie de foie de souris

L’hypertriglycéridémie est une pathologie largement répandue chez l’homme sédentarisé. Elle se définit comme un taux de triglycérides (TAG) supérieur à 200 mg/dl.
Les souris HuApoC-III sont des souris transgéniques exprimant la protéine apoC-III humaine. Elles sont hypertriglycéridémiques et constituent un modèle pour l’étude de cette pathologie. Leur taux de TAG plasmatiques dépend du nombre de copies du transgène : on distingue les individus « low expressor » (modérément hypertriglycéridémiques) et « high expressor » (sévèrement hypertriglycéridémiques). Une caractéristique spécifique aux « high expressor » est le taux de production accru de TAG par les hépatocytes.
Lors de ce mémoire, nous avons caractérisé, par une analyse protéomique en 2D-DIGE, les adaptations du métabolisme mitochondrial hépatique à une hypertriglycéridémie modérée et sévère chez la souris HuApoC-III afin d’établir la dépendance de la réponse métabolique vis-à-vis du niveau d’hypertriglycéridémie. Cette analyse a révélé que la proportion relative des protéines de la matrice et de la membrane interne est respectivement diminuée et augmentée de manière proportionnelle au taux de TAG plasmatiques. Il pourrait s’agir d’un mécanisme adaptatif permettant de conserver un équilibre bioénergétique entre les taux de production, par les voies métaboliques matricielles, et de consommation, par l’appareil de la phosphorylation oxydative, des cofacteurs réduits.
Nous avons ensuite caractérisé les réponses protéomiques de la matrice et de la membrane interne de manière indépendante. Pour ce faire, nous avons utilisé deux types d’approches : une approche mathématique et une approche expérimentale. Les résultats obtenus montrent que de nombreuses adaptations métaboliques supplémentaires sont présentes chez les souris HuApoC-III sévèrement hypertriglycéridémiques et permettent probablement d’augmenter le taux de production d’acétyl-CoA, de glycérol-3-phosphate et d’ATP afin de supporter la production accrue de TAG.
Ces nouvelles informations nous ont amenés à émettre l’hypothèse qu’au niveau organismique, l’hydrolyse et l’oxydation des TAG par le tissu adipeux brun pourraient constituer une stratégie visant à limiter le niveau d’hypertriglycéridémie.