Stratégies de modulation épigénétique des lymphocytes T CD4 afin de potentialiser l’efficacité des immunothérapies anticancers

Les lymphocytes T CD4 (LT CD4) sont nécessaires à l'établissement d'une réponse anticancéreuse efficace en contribuant à l’induction des LT cytotoxiques spécifiques de la tumeur et à leur persistance. Cependant, le pronostic des patients peut être affecté différemment selon le type de LT CD4 infiltrant la tumeur (TIL). L'épigénétique joue un rôle important dans la régulation de la polarisation des LT CD4, de leur plasticité vers d'autres sous-ensembles et de leur maturation. Il a été démontré que l'utilisation de modulateurs épigénétiques pouvait réguler la différenciation des LT CD4. Ainsi, la manipulation des LT CD4 par des thérapies épigénétiques peut être utilisée comme une stratégie pour améliorer l'immunothérapie. Nos résultats ont confirmé la présence de LTh17 parmi les LT expandus provenant de métastases hépatiques du cancer colorectal. Le nombre des LTh17 présents dans les TIL expandus était corrélé à la survie des patients. Nous avons ensuite tenté d'évaluer l'effet des régulateurs épigénétiques sur la différenciation et la fonction des LT CD4. Le criblage d'une banque de régulateurs épigénétiques nous a permis d'identifier un activateur de Sirtuine 1, l’Agrimol B, capable de réduire la prolifération, la sécrétion de cytokines et l'expression de CCR6 à la surface des LT CD4. L’Agrimol B a ainsi permis de réguler la migration et la fonctionnalité des LTh17 provenant de donneurs sains. L'inhibition des caspases par notre molécule a empêché le clivage de Sirtuine 1, permettant ainsi le maintien de son activité dans les LT CD4 activés. Dans l'ensemble, ces travaux visent à mettre en évidence le rôle de l'épigénétique dans la régulation des différentes populations de LT CD4 afin de potentialiser l'efficacité de l'immunothérapie anticancéreuse.