Hypogonadisme hypogonadotrope masculin associé à une nouvelle mutation hémizygote du gène KAL-1 (ANOS1)

Introduction :

Le gène KAL-1 (ANOS1) encode l’anosmine, protéine clé dans la migration des neurones à GNRH et des nerfs olfactifs vers l’hypothalamus. KAL-1 est localisé sur le bras court d'un chromosome X (en Xp22.3) et ses mutations sont responsables d’un syndrome de Kallmann.
Cas clinique
Patient de 15 ans qui consulte pour retard pubertaire. Il mesure 1m76 et pèse 69kg. A noter des syncinésies des mains. Il a des antécédents d’ectopie testiculaire bilatérale opérée, micro pénis néonatal et anosmie. LH : <0.1 UI/ml, FSH : 0.3 UI/ml, testostérone 5.7 nmol/L (8-30), le reste du bilan hypophysaire est normal. Testicule gauche de 0.6 ml et droit de 0.8 ml par échographie. Pas d'agénésie ni de malformations rénales. L’IRM hypophysaire démontre une selle turcique partiellement vide et une agénésie des bulbes olfactifs.
Un panel génétique de 80 gènes d’hypogonadisme identifie le variant à l’état hémizygote c.827_856+49delinsGTA au niveau du gène KAL1. Cette délétion/insertion in frame emporte 11 résidus au niveau de la protéine anosmine (Ala276 à Asp286) et entraine, à leur place, l'insertion d'une glycine et d'une asparagine. Il s’agit d’une mutation non décrite encore, avec un effet pathogène sur l’anosmine, d’après les modèles in silico. Cette mutation étant absente chez la mère du patient, elle est donc survenue de novo chez le patient, argument supplémentaire en faveur d'un lien de causalité.
Conclusions
Le syndrome de Kallmann est un syndrome complexe et neuro développemental, intéressant différentes spécialités, dont l’endocrinologie. Nous décrivons une nouvelle mutation de KAL-1 responsable de ce syndrome.