La métalloprotéinase membranaire de type-4 (MT4-MMP) : étude de la régulation et des fonctions de la protéine dans des cellules tumorales

Les métalloprotéinases matricielles (MMPs) sont des endopeptidases à zinc déjà largement décrites dans la littérature pour leurs rôles dans la progression tumorale. Parmi celles-ci, les MMPs de type membranaire (MT-MMP pour « membrane type matrix metalloproteinase »), et plus particulièrement la MT4-MMP et la MT6-MMP qui possèdent une ancre GPI (GlycosylPhosphatidyl Inositol), ont récemment attiré l’attention par leurs implications émergeantes dans la carcinogenèse. Les travaux antérieurs de notre laboratoire ont identifié la MT4 MMP comme étant une protéine clé dans le cancer du sein humain. En effet, la MT4 MMP est surexprimée dans les carcinomes mammaires et elle promeut in vivo la croissance tumorale et la dissémination métastatique via une altération des vaisseaux intra tumoraux et l’induction d’un « switch » angiogénique précoce. Dans ce travail de thèse, nous avons étudié les mécanismes par lesquels la MT4-MMP favorise la croissance tumorale. Nous avons découvert une interaction jusque-là inconnue, entre la MT4-MMP et l’EGFR (« Epidermal Growth Factor Receptor »). La MT4-MMP est un co activateur de l’EGFR qui renforce la réponse de celui-ci à ses ligands, menant à une activation accrue du cycle cellulaire et donc à la prolifération des cellules tumorales. L’action mitogène du complexe MT4-MMP/EGFR est indépendante de l’activité catalytique de la métalloprotéinase. Nous avons par la suite décrit les mécanismes de régulation de la MT4 MMP à la surface cellulaire. Nous avons démontré l’internalisation de la MT4-MMP via la voie d’endocytose CLIC/GEEC, son recyclage, son autodégradation, ainsi que son oligomérisation par des interactions covalentes et non covalentes. Ces données sont utiles afin d’envisager de nouveaux traitements contre cette métalloprotéinase dont l’effet prolifératif est indépendant de son activité catalytique.Nos travaux sont particulièrement intéressants dans le cas du cancer du sein triple négatif (TNBC pour « Triple Negative Breast Cancer ») qui est très agressif, de mauvais pronostic et pour lequel aucun traitement réellement efficace n’existe encore à ce jour. La majorité des TNBC surexprime l’EGFR, néanmoins, les traitements anti-EGFR sont peu efficaces. Dans 70% de nos échantillons humains TNBC, nous observons une co-expression pour l’EGFR et la MT4 MMP. L’axe MT4-MMP/EGFR est donc important et nécessite des recherches plus approfondies afin de mieux comprendre son rôle et son mécanisme dans la progression tumorale. Ces recherches permettront d’envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques contre les cancers TNBC.