Abstract :
[fr] Le myélome multiple (MM) est une hémopathie maligne, caractérisée par l’accumulation de plasmocytes monoclonaux dans la moelle osseuse. Les manifestations cliniques du MM comprennent des lésions ostéolytiques qui sont causées par un déséquilibre entre l’activité des ostéoblastes et des ostéoclastes. Un autre phénomène associé au MM consiste en une réduction de l’efficacité du système immunitaire. Ce phénomène favorise la progression du MM et augmente le risque de survenue d’infections et d’autres pathologies tumorales chez ces patients. Le traitement « standard » du MM inclut l’utilisation d’agents chémothérapeutiques (ou de la dexaméthasone), d’immunomodulateurs, d’inhibiteurs du protéasome ainsi que de la greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (CSH). Malgré les progrès récents réalisés dans le traitement du MM, il s’agit d’une maladie de faible pronostic car la majorité des patients développe une rechute. Face à l’importance des altérations immunologiques dans le MM, favorisant la progression de la maladie et limitant l’efficacité des traitements disponibles, nous nous sommes intéressés dans ce travail à l’étude de différents aspects immunologiques dans le cadre du MM. Ce travail comporte trois parties expérimentales :Partie I – « Greffon contre myélome »La greffe allogénique de CSH est une forme d’immunothérapie cellulaire et pourrait être le seul traitement qui offre une possibilité de « guérison » à long terme dans le MM grâce à un effet « greffon contre myélome » (GcM). Cependant, l’utilisation de ce type de greffe est controversée dans le MM à cause d’un risque élevé de rechute et d’apparition de la maladie du greffon contre l’hôte (MGcH). L’administration d’immunomodulateurs pourrait permettre d’augmenter l’effet GcM, à condition de ne pas favoriser ou aggraver la MGcH. Afin de rendre possible des études précliniques et de déterminer si les effets GcM et GcH étaient liés, nous avons établi un modèle murin d’effet GcM en utilisant la greffe allogénique de CSH pour traiter des souris atteintes du MM dans un modèle présentant des caractéristiques du MM chez l’homme. Les souris receveuses ont développé la forme chronique de la MGcH et ont présenté des taux élevés de lymphocytes T (LT), totaux et activés, CD4 et surtout CD8. Les LT CD8 sont nécessaires pour l’éradication du MM in vivo car leur déplétion résultait en une diminution de l’effet GcM. Nos résultats suggèrent la présence de réactions immunitaires croisées, dirigées contre le myélome et l’hôte, ce qui a été confirmé par l’identification de certaines familles Vbeta; du récepteur des cellules T, au sein des populations CD4 et CD8, qui présentent une expansion dans les réponses immunitaires dirigées contre le myélome et l’hôte.Partie II – « Thymosine alpha 1 »L’utilisation d’immunomodulateurs a permis une avancée majeure dans le traitement du MM. Cependant, la majorité des patients rechute malgré l’utilisation de ces nouveaux agents, principalement suite au développement de phénomènes de résistance, justifiant la nécessité d’étudier les effets d’autres immunomodulateurs dans le MM. La thymosine alpha 1 (Talpha1) est un peptide thymique auquel ont été attribué divers effets immunostimulants et anti-tumoraux. De plus, ce peptide serait capable de favoriser la reconstitution immunitaire après greffe de CSH et apparaît donc comme un agent prometteur dans le traitement du MM. Dans ce travail, nous avons observé un effet inhibiteur de la Talpha1 sur la prolifération de lignées cellulaires de MM in vitro. En dépit de ces résultats encourageants, nous n’avons observé aucun effet bénéfique de la Talpha1 in vivo ni sur le développement du MM dans deux modèles murins différents, ni sur la réponse immunitaire dans ces souris. In vitro, la Talpha1 favorise la prolifération des lymphocytes T sans augmenter la prolifération lymphocytaire allogénique, suggérant que ce peptide pourrait améliorer les réponses immunitaires après greffe de CSH sans aggraver la MGcH. Cependant, nous n’avons pas observé d’effet bénéfique de la Talpha1 sur la reconstitution immunitaire après greffe de CSH dans un modèle murin xénogénique.Partie III – « Cellules myéloïdes suppressives »Les cellules myéloïdes suppressives (CMS) seraient impliquées dans différents mécanismes en relation avec la progression tumorale, tels l’immunosuppression, l’angiogenèse et la maladie ostéolytique. Deux sous-populations de CMS peuvent être distinguées, à savoir les CMS granulocytaires et monocytaires. A l’heure actuelle, les études qui se sont intéressées aux CMS dans le MM ont laissé plusieures questions sans réponse. Dans cette partie du travail, nous avons étudié l’implication des deux sous-populations de CMS dans différents mécanismes relatifs à la progression du myélome. Nous avons observé une expansion de la population granulocytaire dans deux modèles murins de MM, issus de deux souches de souris différentes, et cette population présente un potentiel immunosuppresseur élevé. Les cellules myélomateuses ont favorisé la survie des CMS au travers de facteurs solubles, tandis que la présence des CMS n’a pas affecté la prolifération des cellules myélomateuses in vitro ou in vivo. De manière intéressante, nous avons pu mettre en évidence un rôle pro-angiogénique des CMS granulocytaires dans le cadre du MM. Finalement, nous avons identifié la sous-population monocytaire comme précurseur d’ostéoclastes, suggérant que les deux sous-populations de CMS jouent des rôles différents dans le MM.
