Contribution à l'étude du stress dicarbonyle en pathologie cancéreuse

Le métabolisme de glycolyse aérobie des tumeurs, ou effet Warburg, est une des caractéristiques reconnues des cellules cancéreuses. L’augmentation du flux glycolytique induit la production spontanée d’un dicarbonyle réactif, le méthylglyoxal (MG). Cette molécule forme des adduits de glycation sur les macromolécules biologiques. L’accumulation de ces produits de glycation avancée (AGEs) mène au stress dicarbonyle qui a été impliqué dans l’étiopathologie de maladies chroniques comme l’obésité et les complications liées au diabète. Les cellules ont développé des systèmes de détoxification du MG de façon à en limiter les effets délétères. La majorité de la détoxification du MG est réalisée par les enzymes glyoxalases 1 et 2, qui, en présence de glutathion réduit, sont capables convertir le MG en D-Lactate. Le laboratoire a entrepris l’étude du rôle du stress dicarbonyle engendré par le MG dans le cancer. Nous avons mis en évidence l’accumulation d’AGEs au niveau d’une collection d’adénocarcinomes mammaires et colorectaux humains alors que le tissus sain associé en était presque exempt. Par ailleurs, nous avons démontré que la croissance tumorale dans des modèles in vivo pouvait être accrue par le stress dicarbonyle et inhibée par une molécule capturant le MG, un MG-scavenger, la carnosine. Nous avons identifié une nouvelle cible protéique du MG dont la glycation mène à l’inhibition d’une voie suppresseur de tumeurs et à l’activation d’un oncogène. Nous avons ensuite adressé le rôle paradoxal, à la fois pro- et antitumoral du MG. Nous avons mis en évidence que les toutes cellules tumorales ne réagissent pas de façon équivalente au stress dicarbonyle, en fonction notamment de leur métabolisme et de leur capacité de détoxification du MG. De plus, nous avons montré un effet hormétique du MG, qui à l’instar du stress oxydant, peut être favorable aux cellules cancéreuses à faible dose mais devient toxique à plus haute dose. Enfin nous avons mis en évidence un lien entre l’acquisition de la résistance à l’inhibition de BRAF dans le mélanome avec un meilleur contrôle du stress dicarbonyle. L’impact du MG dans le processus tumoral et la possibilité de moduler le stress dicarbonyle, notamment par les MG-scavengers, sont en cours d’étude au Laboratoire. Ces travaux pourraient potentiellement aboutir au développement d’une approche thérapeutique nouvelle pour le traitement du cancer.