Les cellules stromales mésenchymateuses participent au conditionnement ischémique rénal : contribution translationnelle d’une étude clinique de phase I/II en transplantation rénale et d’un modèle murin d’ischémie/reperfusion rénale

La physiopathologie de l’insuffisance rénale aiguë (IRA) implique fréquemment une ischémie/reperfusion (I/R). Le conditionnement ischémique (CI) regroupe l’ensemble des manœuvres destinées à prévenir ou atténuer ce dommage ischémique. Les cellules stromales mésenchymateuses (CSM) représentent une population hétérogène de cellules multipotentes qui peuvent être isolées à partir de différents tissus. Ces cellules pourraient être une approche innovante de CI rénal vu leurs propriétés immuno-modulatrices, anti-inflammatoires et de réparation tissulaire. De plus, en transplantation rénale (TxR), outre leur potentiel rôle dans le CI, les CSM offriraient une alternative au traitement immunosuppresseur classique afin d’en réduire les effets secondaires et in fine induire une tolérance du greffon. Sur base de données précliniques convaincantes, des essais cliniques évaluant l’administration de CSM dans le cadre de la TxR et de l’IRA lors d’une chirurgie cardiaque ont été initiés, avec des résultats préliminaires rassurants. Cependant, la thérapie par CSM présente encore de nombreux défis, y compris l’optimalisation des modalités d’administration. Par ailleurs, la plupart des études cliniques en TxR utilisent des CSM autologues ou dérivées du donneur de rein. La première partie de ce projet concerne une étude non randomisée contrôlée de phase I-II évaluant l'innocuité et la tolérance d'une seule perfusion de CSM derivées de moelle ossseuse d’un donneur tiers chez 10 patients greffés rénaux à partir d’un donneur décédé. Les CSM ont été administrées immédiatement après la TxR, en plus de l'immunosuppression standard. Aucun effet secondaire n'a été relevé au moment de la perfusion de CSM, à l'exception d'un événement cardiaque discutable. L’incidence des infections opportunistes et de rejet aigu étaient comparables entre les groupes CSM et témoins. Une meilleure fonction du greffon rénal a été observée immédiatement après la TxR dans le groupe CSM, ainsi qu’une proportion accrue de lymphocytes T régulateurs parmi les cellules CD4+. Les effets à long terme, y compris l'immunisation contre les CSM et la formation d’anticorps spécifiques contre le donneur de CSM, restent à être étudiés. En parallèle de cette étude clinique, nous caractérisons l'influence du moment d'injection des CSM sur la sévérité de l'IRA dans un modèle murin d'I/R rénale. Nos données suggèrent que les CSM participent au CI rénal lorsqu’elles sont administrées 7 jours avant l’ischémie. En utilisant un séquençage d'ARN à haut débit comparant le transcriptome des reins non-ischémiques exposés aux CSM ou à une solution saline, nous avons observé une « up-régulation » de la voie PPARalpha et une « down-régulation » de la biosynthèse des acides gras dans les reins exposés aux CSM. Ces résultats supportent une modulation bénéfique du métabolisme lipidique rénal par les CSM, ce qui atténuerait la lipotoxicité induite par l’ischémie. In toto, nos données ouvrent de nouvelles perspectives dans le domaine du CI rénal par les CSM lors d’une IRA ischémique ou d’une TxR./Ischemia-reperfusion (I/R) injury is the leading cause of acute kidney injury (AKI). Ischemic conditioning (IC) regroups the maneuvers aiming at preventing or attenuating the severity of renal I/R injury. Mesenchymal stromal cells (MSC) represent a heterogeneous population of multipotent cells, which can be isolated from various sources. MSC are a promising strategy in renal IC due to their immunomodulatory, anti-inflammatory and tissue repair properties. In kidney transplantation (KTx), besides their putative role in renal IC, MSC therapy may offer an alternative immunosuppressive strategy aiming at reducing the current immunosuppressive drugs (and, thus, their adverse effects) and eventually inducing tolerance. On the basis of convincing observations in animal models, clinical studies using MSC in the settings of ischemic AKI at the time of cardiac surgery or in KTx have been designed. Preliminary phase I/II trials suggest that MSC administration in humans is safe and feasible. However, MSC therapy in renal I/R and KTx still presents numerous challenges, including the optimal modalities of MSC administration. Similarly, most clinical studies in KTx are based on autologous MSC or kidney graft donor derived-MSC. Here, we report on a prospective phase I-II controlled clinical trial evaluating the safety and tolerability of a single infusion of third-party bone marrow-derived MSC in 10 deceased-donor kidney transplant recipients in immediate post KTx, on top of standard immunosuppression. No significant safety signal was noted at the time of MSC infusion, except one arguable cardiac event. Incidences of opportunistic infections and acute rejection were comparable among MSC and control groups. Improved graft function was observed at early time-points after KTx in the MSC group, as well as an increased regulatory T cells proportion among CD4+ cells. Long-term effects, including the immunization against MSC and the formation of MSC donor-specific antibodies, remain to be studied. In parallel to this clinical trial, we investigate the impact of the timing of MSC injection on AKI severity in a rat model of renal I/R. Our data support that MSC may participate to renal IC when administered 7 days prior to the injury. Using comparative high-throughput RNA sequencing between non-ischemic kidneys exposed to MSC versus saline, we find an upregulation of PPARalpha pathway and a downregulation of fatty acid biosynthesis in the MSC group. These results suggest an MSC-mediated modulation of renal lipid metabolism, with reduced lipid-associated injury in MSC-exposed ischemic kidneys. As a whole, our present data open new perspectives in the exploration of MSC nephroprotection in the field of renal IC and KTx.