Abstract :
[fr] La dépendance de la croissance des tumeurs prostatiques vis-à-vis des androgènes est mise à profit pour traiter les cancers diagnostiqués à un stade avancé. L’ablation androgénique entraine inévitablement l’apparition de cancers résistants à la thérapie antihormonale. Dans ces cancers, la signalisation du récepteur aux androgènes (RA) semble réactivée par différents mécanismes, en dépit de la concentration sérique réduite en androgènes. A coté de la signalisation androgénique, la signalisation induite par les récepteurs de la famille du REGF (encore appelée famille ERBB) est impliquée dans la prolifération, la survie, l’invasion et l’angiogenèse du cancer de la prostate. Ces récepteurs sont aussi capables de se substituer aux androgènes pour activer le RA. Des résultats antérieurs obtenus par d’autres équipes ont montré que les androgènes régulaient l’expression du REGF et d’ERBB2 dans les cellules cancéreuses prostatiques, sans préciser à quel(s) niveau(x) s’effectue cette régulation. Le but de ce travail est de déterminer par quels mécanismes les androgènes agissent pour contrôler l’expression des récepteurs ERBB1-3 dans des lignées cancéreuses prostatiques présentant différentes sensibilités aux androgènes, à savoir les cellules LNCaP dont la prolifération est androgéno-dépendante et les cellules 22Rv1 dont la prolifération est androgéno-indépendante. En plus du RA, les cellules 22Rv1 expriment un RA dépourvu du domaine carboxy-terminal contenant le domaine de liaison à l’hormone (RAΔCTD) et dont l’origine et la fonction n’étaient pas connues. Dans les cellules LNCaP, nous avons montré que le RA activé par la dihydrotestostérone (DHT) stimule le taux des transcrits et des protéines REGF et répriment ceux d’ERBB2 en agissant à un niveau transcriptionnel. La DHT n’influence pas les taux d’ERBB3. Dans les cellules 22Rv1, la DHT n’influence pas les taux du REGF et d’ERBB2 ni le taux des transcrits de trois gènes endogènes androgéno-sensibles que nous avons testés. A l’aide de siRNA dirigés contre la région codant le domaine amino-terminal (NTD) ou carboxy-terminal du RA, nous avons montré que le RAΔCTD résulte de la présence de transcrit différent de celui codant la forme longue. La capacité de ces siRNA à éteindre l’expression de la forme longue, ou de la forme longue et de la forme courte du RA, nous a permis d’étudier la contribution des deux isoformes à réguler l’expression de gènes et la viabilité des cellules 22Rv1. Nous avons ainsi montré que la présence du RAΔCTD contrôle le taux des protéines REGF et ERBB2 à un niveau post-transcriptionnel. De plus, le RAΔCTD et dans une moindre mesure, le RA contribuent à l’expression des trois gènes androgéno-sensibles endogènes testés et à la viabilité des cellules 22Rv1 cultivées dans un milieu appauvri en stéroïdes. Une inhibition plus importante de la viabilité cellulaire était observée en présence d’un inhibiteur tyrosine kinase des récepteurs.En conclusion, notre étude montre que différents mécanismes régulés par les androgènes ou leurs récepteurs contrôlent l’expression du REGF et d’ERBB2 dans des cellules présentant différentes sensibilités aux androgènes. Nous avons par ailleurs identifié le RAΔCTD comme un régulateur important du phénotype hormono-réfractaire des cellules 22Rv1. Des études complémentaires devront déterminer si la participation du RAΔCTD à la viabilité des cellules 22Rv1 passe par la régulation de l’expression du REGF ou d’ERBB2. De plus, si l’expression du RAΔCTD venait à se confirmer dans les cancers de la prostate, le développement de nouvelles thérapies ciblant le domaine NTD ou l’expression du RA constituerait une alternative intéressante aux thérapies actuelles dirigées contre le CTD.
