Abstract :
[fr] L’infection initiale par un ou plusieurs HPV oncogène(s) est une étape déterminante dans le développement des lésions précancéreuses. Cependant, cette infection ne peut, à elle seule, expliquer l’évolution vers la cancérisation. La perturbation des défenses immunitaires est considérée comme l’un des cofacteurs endogènes majeurs impliqués dans la carcinogenèse cervicale. En effet, les patientes immunodéficientes présentent un risque plus élevé de développer des lésions cervicales (Petry et al. 1994, Ahdieh et al. 2000). Cette observation a incité notre laboratoire à rechercher des altérations de l’immunité au sein des lésions (pré)néoplasiques. Notre groupe a mis en évidence, au sein des SIL, une expression accrue de cytokines immunosuppressives telle que l’IL-10 (Giannini et al. 1998), une réduction de la proportion de lymphocytes T cytotoxiques (Jacobs et al. 2003), une diminution de la densité des LC ainsi qu’une altération fonctionnelle et structurale de ces cellules (Al-Saleh et al. 1995, 1998) par rapport à l’épithélium épidermoïde de l’exocol.En conséquence, nous nous sommes intéressés aux facteurs capables d’influencer la migration des cellules présentatrices d’antigène professionnelles au sein des lésions cervicales. Nous avons, ainsi, décelé une altération d’expression de CCL20 (MIP3) dans les lésions cervicales. D’autre part, nous avons observé que cette chémokine est capable de restaurer le recrutement de LC au sein des lésions (pré)néoplasiques de haut grade formées in vitro. Les cultures organotypiques recréent, en effet, in vitro un épithélium néoplasique d’architecture similaire à celle observée in vivo, ce qui permet d’investiguer les facteurs qui contribuent à la présence et à la fonction de cellules immunocompétentes dans un environnement tumoral (Delvenne et al. 2001). Par ailleurs, nous avons également montré que la molécule CCL20 incluse au sein d’un gel polycarbophile mucoadhérant conserve sa capacité à stimuler le recrutement des LC au sein de l’épithélium (pré)néoplasique et conduit à un niveau d’infiltration des LC équivalent à celui observé en présence de GM-CSF, cytokine connue pour recruter les DC au sein du tissu épithélial (pré)néoplasique transformé par HPV (Hubert et al. 2004). Outre des molécules chémoattractantes, d’autres facteurs semblent influencer la densité des LC au sein des SIL. Précédemment, une corrélation inverse a été montrée entre l’expression épithéliale de la voie enzymatique menant à la PGE2 (COX-2 et mPGES-1) et la densité des LC au sein des lésions (pré)néoplasiques (Herfs et al. 2009). En accord avec ces résultats, nous avons observé que les kératinocytes traités par les VLP d’HPV16 produisent plus de PGE2 que les kératinocytes normaux. De plus, nous avons démontré, par l’emploi d’antagonistes des récepteurs prostanoïdes E (EP2 /EP4), que la PGE2 contenue dans le milieu conditionné de kératinocytes traités par les VLP altère la migration des LC, ce qui suggère que la PGE2 réduirait aussi le recrutement des LC au sein de l’épithélium infecté par HPV. Par ailleurs, nous avons également montré que les DC différenciées en présence de PGE2 présentent des caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles propres aux DC tolérogènes (Herfs et al. 2009), ce qui suggère que cette molécule pourrait aussi jouer un rôle dans la carcinogenèse cervicale en favorisant l’immunotolérance de lésions (pré)cancéreuses.Par ailleurs, la vaccination anti-HPV (Gardasil®/ Cervarix®) vise à prévenir le développement du cancer cervical en éliminant sa cause principale, à savoir l’infection par des types oncogènes d’HPV. De nombreux arguments suggèrent que les cellules dendritiques présentes dans les tissus musculaires sont impliquées dans la protection anti-HPV. En effet, les DC sont activées en présence des VLP constituées de la protéine majeure de capside L1 d’HPV16. De plus, nous avons montré que ces VLP sont capables d’induire au sein des DC une surexpression de CXCR4, via l’activation de la voie de signalisation NF-B. La mobilité des DC stimulées par les VLP est également augmentée en présence de CXCL12, suggérant une capacité à migrer vers les ganglions lymphatiques drainants, étape importante dans l’induction d’une réponse immunitaire.
