Abstract :
[fr] L’asthme est une pathologie inflammatoire caractérisée par une inflammation, une hyperréactivité et un remodelage bronchique. Des études menées sur des souris déficientes en MMP-8 et en MMP-19 nous ont permis de démontrer que ces deux protéases jouaient un rôle protecteur vis-à-vis du développement de l'inflammation dans la pathologie asthmatique. En effet, suite à la sensibilisation et à l'exposition par inhalation à l’allergène (Ovalbumine),les souris déficientes en MMP-8 en MMP-19 développent respectivement une inflammation neutrophilique et éosinophilique significativement plus importante comparativement aux souris wild-type. Dans une seconde partie de ce travail, nous avons évalué les effets de deux inhibiteurs synthétiques des MMPs administrés en inhalation sous une formulation adéquate dans notre modèle murin d’asthme. Suite à l’administration de ces deux inhibiteurs, nous avons observé une diminution de l’inflammation au sein du lavage bronchoalvéolaire. De plus, nous observons une diminution de l’infiltration du tissu pulmonaire par les cellules inflammatoires. L’hyperréactivité bronchique observée suite à l’inhalation de doses croissantes de méthacholine est également significativement diminuée. Ces résultats sont comparables à ceux obtenus après l’inhalation de Fluticasone, stéroïde inhalé utilisé très largement en clinique humaine et utilisé dans nos expériences comme médicament de référence. Afin d’observer les modifications morphologiques bronchiques, nous avons mis au point un modèle murin d’asthme permettant une exposition de longue durée (90 jours) aux allergènes. En plus de développer une inflammation pulmonaire, les souris traitées vont voir la structure de leurs bronches se modifier. L'inhalation de doxycycline diminue significativement l'inflammation, la réactivité bronchique et diverses caractéristiques du remodelage bronchique telles que l'hyperplasie des cellules à mucus, le dépôt de collagène péribronchique, l'épaisseur de la membrane basale sous-épithéliale et l'épaisseur de la couche de cellules musculaires lisses. Au cours de ces travaux, nous avons caractérisé des modèles murins d’asthme. Nous avons démontré que l’inhibition de certaines MMPs est délétère, nous incitant à les considérer comme des « anti targets ». Nous avons, dans une seconde partie, pu apporter la démonstration que l’inhibition de certaines MMPs précises (MMP-2, -9 et -14) par des inhibiteurs relativement spécifiques administrés en inhalation améliore le phénotype asthmatique. Par ces travaux, nous avons contribué à la compréhension globale des mécanismes impliquant les MMPs dans la pathologie asthmatique et nous suggérons que de nouvelles voies thérapeutiques, basées sur l’inhibition de certaines MMPs, pourraient faire l’objet de développements futurs.
