Abstract :
[fr] En lien direct avec l’allongement de l’espérance de vie, l’augmentation de la prévalence des maladies du système nerveux central est une constante aux lourdes conséquences sociales, économiques mais surtout humaines. Malheureusement, il n’existe actuellement aucun traitement, ni curatif, ni préventif, qui ait démontré toute son efficacité. L’accident vasculaire cérébral est par exemple la deuxième cause de mortalité à travers le globe en affectant 1 personne sur 6. Malgré ces chiffres alarmants, l’utilisation de plasminogène tissulaire recombinant (tPA) ou une thrombectomie endovasculaire sont les seuls outils thérapeutiques dont le taux de succès est très variable. Au vu du vieillissement de la population, les maladies neurodégénératives deviendront quant à elles très prochainement une des premières causes de mortalité. Les symptômes cliniques qui font suite à ces pathologies sont généralement la conséquence directe d’une mort neuronale massive et spécifique. Deux approches thérapeutiques peuvent être envisagées : d’une part, la prévention de la mort neuronale programmée et d’autre part, le remplacement des neurones perdus à l’aide du recrutement de cellules souches nerveuses adultes (CSNa) récemment mis en évidence au sein du cerveau adulte. Ces deux stratégies partagent un mécanisme moléculaire commun : le cycle cellulaire. En effet, de plus en plus d’études démontrent que la machinerie du cycle cellulaire est réactivée en cas de dommages neuronaux alors que la mobilisation des CSNa endogènes nécessitera l’activation de leur prolifération et de leur différenciation en neurones, en partie via le cycle cellulaire.Par conséquent, nous pensons que mieux comprendre l’importance et la fonction du cycle cellulaire dans ces deux processus constitue un prérequis pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Nous avons focalisé notre travail sur la kinase cycline-dépendante 1 (Cdk1), une des protéines majeures de la division cellulaire, à travers l’utilisation de modèles de souris transgéniques invalidées pour Cdk1 soit dans les cellules souches neurales adultes, soit dans les neurones corticaux du cerveau adulte.Nous avons dans un premier temps utilisé des modèles in vitro (OGD) et in vivo (MCAO) d’ischémie cérébral dans lesquels nous avons mis en évidence une ré-expression de Cdk1 au sein des neurones corticaux ischémiques. Nous avons également démontré un effet neuroprotecteur de l’inhibition pharmacologique (R-roscovitine) ou génétique de Cdk1.Dans un deuxième temps, nous avons montré que Cdk1 était exprimé au sein des CSNa en prolifération et que son invalidation conduisait à des défauts de prolifération mais également à une différenciation accélérée ainsi qu’à des défauts de migration des nouveaux neurones.
