Abstract :
[fr] Des données antérieures obtenues dans notre laboratoire ont montré le rôle essentiel de PAI-1 dans la croissance de cellules cancéreuses d’origine murine et l’induction d’une angiogenèse concomitante (Bajou et al, 1998;Bajou et al, 2001). Bien que ces résultats aient été confirmés par d’autres groupes dans différents modèles expérimentaux (Gutierrez et al, 2000;McMahon et al, 2001), très peu d’informations concernant l’implication de PAI-1 dans la progression des carcinomes humains étaient disponibles dans la littérature. C’est pourquoi, dans le premier chapitre de ce travail, nous nous sommes intéressés au comportement de différentes lignées de carcinomes humains lorsqu’elles sont placées dans un environnement dépourvu en PAI-1. L’ensemble des résultats obtenus est décrit dans la première publication intitulée : « Host plasminogen activator inhibitor-1 promotes human skin carcinoma progression in a stage-dependent manner » (Maillard et al, 2005, Neoplasia, 7: 57-66)La synthèse des différentes études utilisant différents modèles expérimentaux in vivo (voir introduction, Tableau 6) a montré quelques divergences quant à l’influence de PAI-1 dans la progression tumorale et la formation de métastases. Ces résultats contradictoires pourraient s’expliquer en partie par la grande diversité des modèles expérimentaux utilisés. Les lignées de cellules tumorales utilisées, le nombre de cellules implantées, ainsi que le site d’implantation chez les animaux sont quelques uns des facteurs pouvant influencer les résultats. Dans ce contexte, l’utilisation d’animaux transgéniques développant spontanément des lésions tumorales est une alternative attrayante pour étudier l’impact d’un facteur sur l’évolution de ces lésions. A l’heure actuelle, un seul groupe s’est intéressé à l’impact d’un déficit en PAI-1 dans un modèle de souris développant de manière spontanée des adénocarcinomes mammaires qui métastasent dans les poumons, et n’a pas observé de différences entre les animaux déficients en PAI-1 et leurs contrôles de type sauvage (Almholt et al, 2003). Ce deuxième chapitre est consacré à l’étude de l’implication de PAI-1 dans un autre modèle murin de cancérogenèse spontanée, à savoir, les souris TRP-1/SV40 Tag caractérisées par un développement de tumeurs oculaires qui forment des métastases dans le cerveau. Ce travail a été réalisé en collaboration avec le Laboratoire de Vectorologie et de Transfert de Gènes (Docteur M. Perricaudet, UMR8121, Villejuif, France), au cours d’un séjour de plus de 6 mois.L’ensemble des résultats obtenus est décrit dans la seconde publication intitulée : « Reduction of brain metastases in transgenic ocular tumor in plasminogen activator inhibitor-1 deficient mice » (Maillard et al, soumis pour publication)Les résultats présentés dans le troisième chapitre mettent en avant l’intérêt des chambres de transplantation in vivo de kératinocytes tumoraux comme modèle d’étude des interactions hôte-tumeur. Dans un premier temps, ce modèle nous a permis de déterminer l’importance de l’origine cellulaire de PAI-1 (cellules tumorales ou cellules hôtes) sur son effet pro-angiogène. D’autre part, des effets opposés de PAI-1 en fonction de sa concentration ont été mis en évidence et apportent des éléments de réponse quant aux effets pro- ou anti-angiogènes de cet inhibiteur des activateurs du plasminogène.Les résultats sont repris dans la troisième publication intitulée : « Host-derived plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) concentration is critical for in vivo tumoral angiogenesis and growth » (Bajou et al, 2004, Oncogene, 23:6986-6990)Dans un second temps, en collaboration avec l’équipe du Professeur J. Boniver (Laboratoire d’Anatomie et de Cytologie Pathologiques, ULg, Liège), les chambres de transplantation ont été utilisées pour évaluer in vivo l’efficacité thérapeutique du GM-CSF comme cytokine favorisant la migration intratumorale de cellules dendritiques matures. Ces travaux sont présentés dans la quatrième publication intitulée : « Delivery of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in bioadhesive hydrogel stimulates migration of dendritic cells in models of human papillomavirus-associated (pre)neoplastic epithelial lesions » (Hubert et al, 2004, Antimicrobial agents and chemotherapy, 48: 4342-4348)
