Développement d'un système matriciel permettant la délivrance topique et prolongée de vecteurs d'acides nucléiques pour le traitement des cancers par HPV

Avec plus de 500 000 nouveaux cas chaque année, le cancer du col utérin est le quatrième cancer le plus fréquent chez les femmes dans le monde. Plus de 99% de ces cancers sont causés par une infection aux virus du papillome humain de haut risque (HPV-HR). Bien que des vaccins soient commercialisés, ils ne présentent aucune action thérapeutique sur les lésions établies. De plus, les méthodes actuelles de traitement génèrent des complications et ne traitent pas directement la cause des lésions. Le développement d’un traitement local moins agressif et efficace contre les lésions (pré)cancéreuses semble donc être une approche attractive. L’administration vaginale de siRNA permettant d’inhiber la production des oncoprotéines directement impliquées dans les lésions induites par les HPV-HR s’avère être une stratégie thérapeutique prometteuse. Cependant, la stabilité et l’efficacité des siRNA sont dépendantes du développement de nanovecteurs appropriés. Afin d’augmenter le temps de rémanence dans la cavité vaginale, il est intéressant d’incorporer ces nanovecteurs dans un système matriciel mucoadhésif permettant une libération prolongée. Le but de ce travail consiste donc au développement du système de délivrance vaginal permettant la libération topique et prolongée de siRNA dans le cadre du traitement des lésions (pré)cancéreuses du col de l’utérus induites par les virus HPV.Pour ce faire, nous avons d’abord développé des lipoplexes contenant trois types de PEG (DSPE-PEG2000, DSPE-PEG750 et céramide-PEG2000) à différents pourcentages afin de protéger et de transporter efficacement le siRNA dans le mucus vaginal. La formulation de lipoplexes contenant 30% de DSPE-PEG2000 a été sélectionnée pour ses caractéristiques physiochimiques optimales, sa capacité de diffusion dans le mucus et sa stabilité colloidale. Nous avons ensuite optimisé le système matriciel obtenu par la lyophilisation d’hydrogels contenant de l’HEC et du PEG400 afin de sélectionner une formulation manipulable, mucoadhésive, qui se réhydrate en présence d’une quantité minimale de mucus et qui possède une viscosité appropriée à la diffusion des lipoplexes. La formulation contenant 0,83% d’HEC et 0,41% de PEG400 a été sélectionnée. Enfin, la capacité de cette formulation à libérer progressivement les lipoplexes au contact d’une muqueuse vaginale porcine ex vivo a été évaluée ainsi que la pénétration du siRNA dans l’épithélium. Ces essais préliminaires ont révélé que le système est capable de libérer les lipoplexes et que ceux-ci sont capables de pénétrer dans l’épithélium de la muqueuse vaginale.