Etude de l'expression et de la fonction de Zac1, un facteur de transcription suppresseur de tumeurs

Zinc finger protein regulator of apoptosis and cell cycle arrest 1 (Zac1) est un facteur de transcription suppresseur de tumeurs capable, à travers des voies différentes et indépendantes, d’induire l’apoptose ou l’arrêt du cycle cellulaire. Malgré ses implications potentielles dans le développement embryonnaire et certaines maladies telles que le cancer et le diabète néonatal, les mécanismes régulant son expression physiologique, ainsi que sa fonction biologique exacte restent méconnus. Les deux principaux objectifs de notre travail consistaient, d’une part, à définir la nature des stimuli capables de moduler l’expression endogène de la protéine Zac1 et, d’autre part, à étudier la fonction de Zac1. Nous avons tout d’abord montré que la protéine Zac1 n’était pas exprimée dans les organes murins où l’on détecte son ARN messager. Nous n’avons cependant pas pu mettre en évidence de mécanisme de dégradation de la protéine Zac1. Malgré ses similitudes de fonction avec le suppresseur de tumeurs p53, Zac1 n’était également pas exprimée après traitement avec des inducteurs de p53 tels que des inducteurs de dommages à l’ADN. Après avoir testé sans succès de nombreux stimuli pro-inflammatoires susceptibles d’induire l’expression de Zac1, nous avons finalement découvert que le variant de transcrit Zac1b était exprimé dans des fibroblastes embryonnaires murins (MEFs) traités à l’acide polyriboinosinique polyribocytidylique poly(I:C), un double brin d’ARN synthétique. Cette régulation s’est avérée être dépendante de la voie du Toll-Like Receptor 3 (TLR3) et de l’Interferon Regulatory Factor 3 (IRF3), et indépendante des interférons (IFNs) de type I. Le TLR3 et IRF3 étant des activateurs centraux de l’immunité antivirale, nous avons tenté de déterminer si Zac1 pourrait être impliqué dans la réponse antivirale. En rapport avec cette hypothèse, nous avons observé que Zac1b était exprimé dans des MEFs infectées avec le virus de l’Encéphalomyocardite (EMCV). Nous avons également constaté que les MEFs déficientes pour Zac1 étaient moins sensibles à la mort cellulaire induite par l’EMCV que les MEFs sauvages. Cependant, l’inactivation du gène Zac1 n’avait pas d’effet sur la survie des souris infectées à l’EMCV. En conclusion, ce travail décrit, pour la première fois, une régulation transcriptionnelle de Zac1b induite par des ARN double brin synthétiques et des virus à ARN, mais dont la signification fonctionnelle reste à découvrir. De plus, il montre que les stimuli capables d’induire p53 n’induisent pas l’expression de la protéine Zac1 suggérant que la protéine Zac1 est régulée différemment de p53.