Abstract :
[en] With this doctoral thesis we aimed to contribute to the improvement of outcome prediction after cardiac arrest. Cardiac arrest represents a high burden on the individual patients as well as on our society. With an in-hospital death rate of approximatively 50 percent of initially successfully resuscitated patients, there is a need for adequate outcome prediction. By taking the advantage of an established biobank with blood samples from 700 patients included in the “Target Temperature Management trial” (TTM), we were able to test 2 biomarkers used in outcome prediction, neuron specific enolase (NSE) and the neuron enriched protein S100. We could show that NSE is the more robust outcome predictor when it is measured serially after cardiac arrest. An increase of NSE over time, associated with high absolute values, is strongly predictive of poor outcome. S100 has also a good predictive capacity, but because of a steady decrease over time in all outcome groups only the 24 hour time point was the most sensitive. Interestingly, the level of targeted temperature did not have an influence on the levels and the prediction capacities of both studied biomarkers. Within our local observational study cohort (NorthPole project), we performed an analysis of the outcome prediction capacities of the bispectral index (BIS), a simplified neurophysiological tool. We were able to demonstrate that BIS is not only capable of detecting patients with a poor outcome, but this can also be done very early. Indeed, when mean BIS values over the first 12.5 or even 6.5 hours are low respectively very low, then outcome is very likely to be poor. This finding is important since it illustrates that BIS has the potential for very early outcome prediction or triage of patients. As a consequence of our previous work, we combined BIS and biomarkers and were able to show that adding S100 (or NSE) to BIS improved outcome prediction substantially, whereas adding both biomarkers to BIS did not further improve adequacy compared to one biomarker plus BIS. This approach is interesting since it combines a biomarker to a neurophysiological test and thus comprises two different brain damage entities for prognostication. Finally, we also investigated the role of a new kind of biomarkers: miRNA. We were the first to describe a biosignature after cardiac arrest based on miRNA in our proof of concept study.Using a micro array analysis including 695 miRNA we determined two miRNA that were differentially expressed. With an in vitro model of neuronal cell cultures and quantitative PCR, we were able to detect miR-122 and miR-21 as outcome predictors after cardiac arrest.With this work, we could improve the accuracy of outcome prediction by the routinely used biomarkers NSE and S100. We could furthermore show that the level of target temperature management does not significantly influence these biomarkers. BIS is a promising and simple neurophysiological technique that bears the potential to predict outcome earlier than 24 hours after cardiac arrest. A sensible combination of different and selected outcome predictors may further increase prediction accuracy. Novel biomarkers are under investigation and they may, besides an improvement in outcome prediction, also bear potential therapeutic implications because of their inherent regulatory functions in gene expression.RÉSUMÉAvec ce travail nous avons voulu contribuer à l’amélioration de la prédiction neurologique après arrêt cardiaque. L’arrêt cardiaque représente un lourd fardeau, à la fois pour le patient et son entourage, ainsi que pour la société. Avec une mortalité intra-hospitalière des patients initialement réanimés avec succès qui avoisine les 50 pourcent, il y a un besoin de disposer de moyens de prédiction fiables.Nous avons pu bénéficier des échantillons de biobanque des quelque 700 patients ayant fait partie de l’étude « Target Temperature Management » (TTM) pour tester deux biomarqueurs utilisés dans la prédiction neurologique, la « neuron specific enolase » (NSE) et la « neuron enriched protein S100 » (S100). Nous avons pu démontrer que la NSE est le meilleur des deux biomarqueurs quand on le mesure en série après un arrêt cardiaque. Une augmentation des valeurs de NSE au fil du temps, associée à des valeurs absolues élevées est un fort indicateur de mauvais pronostic neurologique. La protéine S100 a également une bonne capacité prédictive, mais en raison d’une diminution des valeurs de S100 au fil du temps dans tous les groupes, seulement la valeur à 24 heures était la plus adaptée pour la prédiction. Nous avons également pu démontrer que le niveau de la gestion de la température corporelle n’avait aucune influence significative sur les biomarqueurs.Grâce à notre projet local NorthPole, nous avons pu étudier les capacités de prédiction d’une approche neurophysiologique simplifiée, le BIS (bispectral index). Nous avons démontré que le BIS est non seulement capable de détecter les patients avec un mauvais pronostic, mais qu’il permet également de faire cela précocement. En effet, si les valeurs moyennes de BIS restent basses, voire très basses au cours des premières 12.5 respectivement 6.5 heures après l’admission en réanimation, ceci est associé à un mauvais pronostic. Ceci est important puisque peu de facteurs prédictifs sont valables avant 24 heures et que le BIS a donc un potentiel pour devenir un outil de prédiction précoce ou de triage des patients.Suite à nos travaux préliminaires nous avons combiné le BIS à des biomarqueurs et nous avons pu démontrer la valeur ajoutée de cette approche. La combinaison entre un biomarqueur (S100 ou NSE) au BIS a permis d’améliorer substantiellement la capacité de prédiction tandis que rajouter les deux biomarqueurs au BIS n’a pas permis d’améliorer davantage l’adéquation de la prédiction. Cette approche est intéressante puisqu’elle combine un biomarqueur avec une mesure neurophysiologique simple et comprend donc deux entités distinctes pour la prédiction : l’une lésionnelle et l’autre fonctionnelle.Enfin, nous avons investigué le rôle d’une nouvelle catégorie de biomarqueurs, les microRNA (miRNA). Nous avons été les premiers à décrire une biosignature basée sur des miRNA après arrêt cardiaque dans cette étude de faisabilité. Grâce à l’étude par microarrays comprenant 695 miRNA, nous avons pu identifier deux miRNA qui ont été exprimés de façon différentielle en fonction du devenir neurologique : le miR-21 et le miR-122. Avec un modèle in vitro sur des cultures de cellules neuronales et ensuite par une analyse PCR quantitative, nous avons pu déterminer un pouvoir prédictif de ces deux miRNA.Avec cette thèse, nous avons pu contribuer à l’amélioration des moyens pronostiques après arrêt cardiaque grâce aux biomarqueurs disponibles en routine, NSE et S100. En plus, nous avons montré que le niveau de la température ciblée n’influe pas de façon significative les biomarqueurs. Le BIS est un outil neurophysiologique simple et prometteur en ce qui concerne la prédiction neurologique précoce, avant 24 heures après l’arrêt cardiaque. Une combinaison censée entre différents prédicteurs permettrait d’améliorer encore davantage l’adéquation de la prédiction. Les nouveaux biomarqueurs qui sont actuellement le sujet d’une recherche intensive pourraient, en outre de leur capacité de prédiction, aussi avoir un rôle thérapeutique potentiel inhérent à leur fonction de régulation de l’expression génétique.
