Etude des étiologies génétiques de la déficience intellectuelle chez des patients Rwandais

RésuméLa déficience intellectuelle (DI) est un problème majeur de santé publique avec une incidence estimée à 3% dans la population générale. La DI est un état particulièrement hétérogène sur le plan étiologique. Peu d’études concernant l’étiologie génétique de la DI ont été réalisées en Afrique Sub-saharienne.Le caryotype conventionnel est la technique la plus utilisée en cytogénétique classique mais a une résolution limitée (5 à 10 Mb). Les avancées de la cytogénétique moléculaire avec introduction de la technique d’hybridation comparative du génome à haute résolution (CGH-array) ou “puce d’ADN” actuellement permet de faire l’analyse globale des microremaniements chez les patients atteints de DI et ou de malformations congénitales.En utilisant le caryotype conventionnel nous avons étudié une cohorte de 664 patients rwandais atteints de DI sur une période de 5 ans, ce qui nous a permis de détecter des anomalies chromosomiques chez 260 patients (39%). La trisomie 21 était l’anomalie chromosomique la plus fréquemment rencontrée. Ensuite, nous avons sélectionné dans cette cohorte 50 patients avec un caryotype normale et chez qui l’analyse systématique du syndrome d’X-fragile est revenue normale. L’analyse de CGH- array a été réalisée chez les mêmes patients permettant d’obtenir un taux de diagnostic de 26% (13 patients). Six patients ont été détectés avec les syndromes connus tels que le syndrome de William-Beuren, la microdélétion 22q11, la microdélétion 17q21; alors que 7 patients présentaient des réarrangements génomiques rares. Par ailleurs, le séquençage de tout l’exome a été réalisé chez trois familles dont deux consanguines et une non consanguine. L’homozygosity mapping préalablement réalisé chez les familles consanguines a permit de déterminer de larges régions d’homozygoties. En plus, le séquençage de l’exome a permis de détecter la cause de déficience intellectuelle dans deux familles ; une mutation dans le gène PEX13 responsable d’une forme bénigne des anomalies de la biogenèse du péroxisome a été retrouvée dans une famille consanguine et une mutation dominante du gène EFTUD2 responsable de syndrome Mandibulo-faciale, microcéphalie ou syndrome Guion-Almeida dans une autre famille non consanguine. Notre étude est la première réalisées chez des patients d’origine Rwandaise ; et elle démontre l’intérêt des investigations génétiques surtout l ‘utilisation des puces ADN pour le diagnostique de patients atteints de DI et ou de malformations congénitales.SummaryIntellectual disability (ID) is a major public health problem with an estimated incidence of 3% in general population. Etiologies of ID are very heterogeneous. To date, few studies on the genetic etiology of intellectual disability were conducted in Sub-Saharan Africa.Conventional karyotype use to be the most used technique in cytogenetics but has limited resolution (5-10 Mb). Currently, advances in molecular cytogenetics, with the introduction of a new technique array-based Comparative Genomic Hybridization (array CGH) allowed a genome-wide detection of chromosome aberrations at the submicroscopic level in patients with ID and or multiple congenital abnormities (MCA). Cytogenetic analyses using Q-banding karyotyping have been performed in 664 Rwandan pediatric, over a period of 5 years, patients presenting ID with or without MCA. Karyotype analysis revealed 260 chromosomal abnormalities (39%). Trisomy 21 was the most frequent abnormality.Afterward, we selected 50 patients in this cohort with a normal karyotype and normal fragile X result. Array-CGH performed in these patients yield a diagnosis rate of 26% (13 patients). Six patients had known syndromes such as William-Beuren syndrome; microdeletion 22q11 and microdeletion 17q21; while 7 patients had rare genomic rearrangements.Furthermore, whole exome sequencing was performed in three families: two consanguineous and one non-consanguineous. Homozygosity mapping previously performed in consanguineous families, allowed to identify large regions of loss of heterozygoty. Nevertheless, pathogenic variants were found in those patients, however we establish a conclusive diagnosis in two families. A mutation in the PEX13 was responsible of a mild peroxisomal biogenesis disorder in a consanguineous family and a dominant mutation in EFTUD2 gene responsible of the Mandibulofacial dysostosis syndrome Guion-Almeida type (MFDGA).Our study is the first conducted on Rwandan patients; and demonstrate the importance of genetic investigations especially the use of microarrays for the diagnosis of patients with intellectual disabilities and or multiple congenital abnormalities.