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Abstract :
[en] Le facteur de transcription NF-κ;B joue un rôle majeur dans l’orchestration de nombreux processus biologiques, tels que les réponses immunitaires innée et adaptative, la division cellulaire, l’apoptose et le développement. Le NF-κ;B est activé en réponse à un grand nombre de stimuli, comme les cytokines pro-inflammatoires, les agents viraux et bactériens et la stimulation antigénique des cellules du système immunitaire. Il peut être aussi activé dans des conditions de stress oxydant, par exemple après une exposition à des concentrations physiologiques (de l’ordre du µM) de peroxyde d’hydrogène (H2O2). Au début de ce travail, le mécanisme conduisant à l’activation du NF-κ;B par le stress oxydant était mal connu et sujet à maintes controverses, ce qui nous a poussé à investiguer cette voie plus avant. Dans une première partie, nous nous sommes attachés à étudier le mécanisme d’activation du NF-κ;B dans des lymphocytes T soumis à un stress oxydant. Les cellules du système immunitaire sont en effet très sensibles à l’environnement redox, et sont fréquemment en contact avec des espèces réactives de l’oxygène libérées par les cellules phagocytaires (monocytes/macrophages et neutrophiles) lors d’une réponse inflammatoire. Comme le NF-κ;B est une protéine cruciale pour le développement et l’homéostasie des lymphocytes T, l’étude de sa modulation lors d’un stress oxydant s’avère particulièrement importante. Nous avons pu mettre en évidence une activation importante du facteur de transcription lors d’un traitement oxydant, ainsi qu’une dégradation presque compète de l’inhibiteur Iκ;Balpha. L’étude approfondie du mécanisme menant à cette dégradation a mis au jour un mécanisme d’activation tout à fait inédit, impliquant l’activation du complexe IKK via l’intervention de l’Inositol Phosphatase SHIP-1. Dans cette première partie, nous avons également mis en évidence le rôle crucial de la protéine SHIP-1 dans la protection des lymphocytes T contre l’apoptose induite par le stress oxydant, ce qui en fait une protéine clé dans la l’homéostasie des lymphocytes T. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés au mécanisme influençant la fixation du NF-κ;B à l’ADN. Nous avons pu démontrer le rôle important de la protéine IKKalpha comme déterminant la fixation du NF-κ;B aux promoteurs de certains gènes, mettant ainsi au jour un mode d’action inconnu pour cette protéine. Ce rôle est d’autant plus intéressant qu’il est spécifique, ce qui pourrait déboucher sur des applications thérapeutiques intéressantes.
