Abstract :
[en] In the context of a Quality by Design (QbD) approach for the pharmaceutical development recommended by the International Conference on Harmonization (ICH), the goal of the present thesis was to develop QbD approaches in a pharmaceutical industry using vibrational spectroscopy and design space approach. These two QbD tools contribute to design products and manufacturing processes in order to provide the intended performance of the products and therefore to meet the needs of patients. The first part of this work aimed to improve the quality of a pharmaceutical tablet form using a design space approach and vibrational spectroscopy while staying as close as possible to the current approved registration file. Hence, the proposed methodology was based on the variation of the filler grade, which is the main excipient.Firstly, preliminary studies were carried out to screen seven different filler grades which had the same chemical composition but different physical properties. Eventually, three of them were selected to be included in a future mixture DoE because of their specific positive influence on the product quality. Furthermore these preliminary experiments allowed to develop NIR an Raman spectroscopy as PAT tools to monitor the blending process and to visualize the API distribution within the matrix of excipients, respectively.Then, a screening DoE was performed to evaluate the effect of the API batch variability and the impact of two process modifications on the product quality. This DoE enabled to select the most significant responses as CQAs. According to the results, the most suitable process modification was implemented for next trials and the Particle Size Distribution (PSD) of the API was included as factor in the mixture DoE. Moreover, the NIR in-line monitoring of the blending process was optimized. Afterwards, the mixture DoE was realized at pilot scale including the three different filler grades previously selected and three different API batches as CMAs in order to improve the product quality taking into account fillers and API PSD. Based on this DoE, design spaces were computed using a risk-based Bayesian predictive approach to provide for each point of the experimental domain the expected probability to get the five identified CQAs jointly within the specifications in the future runs. Next, the design space identified with fine API was successfully validated. In addition, the monitoring of the blending step using NIR spectroscopy allowed real-time qualitative process monitoring whereas Raman imaging was useful to visualize the API distribution and to assess the homogeneity in tablets. In consequence, a design space approach supported by NIR and Raman spectroscopy was able to define a blend that complies with the target product profile with a quantified guarantee or risk for future. The second part of this thesis was focused on the development of NIR methods to determine the active content of non-coated pharmaceutical tablets manufactured from a proportional tablet formulation. The purpose of these NIR methods is to be used as PAT tool for the monitoring of the API content during the tableting process, in the scope of the implementation of a control strategy.At first, NIR methods were developed using transmission and reflection modes to quantify the API content of the lowest dosage form. Then, these methods were fully validated using the accuracy profile approach based on beta;-expectation tolerance intervals for an active content ranging from 70% to 130% of the usual active content. Besides, the ability of the NIR method developed in reflection to quantify the API content in the highest dosage strength was assessed. Validation results showed that the model using the transmission mode presented a better ability to predict the right active content than the reflection one. Thus, the validated NIR method based on the transmission mode was successfully applied to monitor at-line the tablet API content during the industrial tableting process of the lowest dosage strength. Results demonstrated that this method fits with its intended purpose and can be used as an in process control technique to visualize the dosing trend during the tableting process and to reduce the off-line testing. Finally, the direct transfer of this method from the lab equipment (off-line) to an on-line process analyzer showed that the predictions of these two spectrometers presented acceptable differences.In conclusion, this work confirmed the interest of vibrational spectroscopy for the implementation of QbD approaches for the pharmaceutical development through real applications in a pharmaceutical industry. Indeed, a PAT method was developed to ensure a predefined quality at the end of the manufacturing process, paving the way towards the real-time release. Furthermore, in combination with vibrational spectroscopy, the identification of a design space enabled to build and demonstrate a desired product quality, matching thoroughly the QbD concept./Dans le cadre de l’approche « Quality by Design (QbD) » pour le développement pharmaceutique tel que recommandé par l’« International Conference on Harmonization (ICH) », l’objectif de cette thèse était de développer des approches « QbD » dans un environnement industriel, à l’aide de la spectroscopie vibrationnelle et d’une approche basée sur l’espace de conception ou « design space ». Ces deux outils s’inscrivant parfaitement dans le concept du « QbD » contribuent au développement de produits et de procédés de fabrication afin de délivrer des produits présentant une qualité désirée et ainsi répondre aux besoins des patients.La première partie de ce travail visait à améliorer la qualité d’un comprimé pharmaceutique à l’aide d’un espace de conception et de la spectroscopie vibrationnelle, tout en respectant au mieux le dossier d’enregistrement déjà approuvé. Dans ce contexte, la méthodologie proposée reposait essentiellement sur la variation du grade de l’excipient principal qui est un agent de remplissage aussi appelé « filler ».Des études préliminaires ont tout d’abord été réalisées pour évaluer sept grades de filler ayant la même composition chimique mais présentant des caractéristiques physiques différentes. De par leurs effets positifs sur la qualité du produit, trois d’entre eux ont été sélectionnés afin de les inclure dans un futur plan d’expériences de mélange. De plus, ces expériences préliminaires ont permis de développer des méthodes spectroscopiques proche infrarouge et Raman comme outils du « Process Analytical Technology (PAT) », d’une part pour contrôler le procédé de mélange et d’autre part pour visualiser la distribution du principe actif au sein de la matrice.Dans un second temps, un plan d’expériences de criblage a été réalisé afin d’évaluer l’effet de la variabilité du lot de principe actif et l’impact de deux modifications du procédé de fabrication sur la qualité du produit. Ce plan d’expériences nous a permis de sélectionner les réponses les plus significatives comme « attributs critiques de la qualité (CQAs) ». En accord avec les résultats obtenus, nous avons décidé d’implémenter la modification du procédé de fabrication la plus adéquate pour les prochains essais et d’inclure la distribution de la taille des particules « (PSD) » du principe actif comme facteur dans un plan d’expériences de mélange. Parallèlement à cette étude, le contrôle en ligne du procédé de mélange à l’aide du proche infrarouge a été optimisé.Par la suite, le plan d’expériences de mélange a été réalisé à l’échelle pilote, incluant les trois grades de filler précédemment sélectionnés ainsi que trois lots différents de principe actif comme « attributs matériels critiques (CMAs) » dans le but d’améliorer la qualité du comprimé en tenant compte de la taille des particules du principe actif et des fillers. Sur base de ce nouveau plan d’expériences, des espaces de conception ont été modélisés en utilisant une approche prédictive Bayésienne basée sur la gestion du risque pour fournir, en chaque point du domaine expérimental, la probabilité espérée d’obtenir conjointement les « CQAs » identifiés à l’intérieur des spécifications lors des futurs essais. L’espace de conception obtenu avec le lot de principe actif fin a ensuite été validé avec succès. En outre, le suivi de l’étape de mélange basé sur la spectroscopie proche infrarouge a permis un contrôle qualitatif en temps réel du procédé, tandis que l’imagerie Raman utilisée pour visualiser la distribution du principe actif a quant à elle permis d’estimer l’homogénéité de ce dernier dans les comprimés. Par conséquent, cette approche basée sur l’espace de conception et confortée par la spectroscopie proche infrarouge et l’imagerie Raman a été capable de définir un mélange qui répond au profil cible du produit avec une garantie ou un risque quantifié(e) pour le futur.La deuxième partie de cette thèse a été consacrée au développement de méthodes proche infrarouge pour doser des comprimés pharmaceutiques non pelliculés issus d’un mélange homothétique. Ces méthodes ont pour objectif d’être utilisées comme outils « PAT » afin de déterminer la teneur en actif des comprimés en sortie de comprimeuse, dans le cadre de la mise en place d’une stratégie de contrôle.A cette fin, des méthodes proche infrarouge en transmission et en réflexion ont été développées pour doser le principe actif des comprimés les plus faiblement dosés. Ces méthodes ont ensuite été entièrement validées à l’aide de l’approche du profile d’exactitude basée sur l’intervalle de tolérance « beta;-expectation » et ce, pour une teneur variant entre 70% et 130% de la valeur cible. Concernant la méthode développée en réflexion, nous avons également évalué sa capacité à quantifier le principe actif dans les comprimés les plus dosés. Les résultats de la validation ont montré que le modèle utilisant le mode transmission présentait une meilleure capacité à prédire correctement le contenu en principe actif que celui développé en réflexion. Par conséquent, la méthode validée en transmission a été appliquée avec succès, à l’échelle industrielle, pour doser « at-line » le contenu en principe actif des comprimés les plus faiblement dosés durant le procédé de compression. Les résultats ont montré que cette méthode correspondait à l’usage prévu et qu’elle pouvait dès lors être utilisée comme technique de contrôle de procédé permettant de visualiser l’évolution du dosage durant la compression et de réduire également les analyses en laboratoire (« off-line »). Enfin, le transfert direct de cette méthode de l’équipement de laboratoire (« off-line ») vers un équipement de production (« on-line ») a montré des différences de prédictions acceptables entre les deux spectrophotomètres.En conclusion, ce travail a permis de confirmer l’intérêt de la spectroscopie vibrationnelle pour l’implémentation d’approches « QbD » au développement pharmaceutique, au travers d’applications réelles au sein d’une industrie pharmaceutique. En effet, une méthode « PAT » a été développée avec succès afin de garantir une qualité prédéfinie à la fin du procédé de fabrication, ouvrant la voie à une libération en temps réel. L’identification d’un espace de conception, en combinaison avec la spectroscopie vibrationnelle, a permis de concevoir un produit ayant la qualité requise et de démontrer cette qualité, ce qui correspond parfaitement au concept de « Quality by Design ».
